ＭＳＤ、ＣＥＴＰ阻害剤「Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ」がＣＨＤ患者対象の第ＩＩＩ相試験で安全性・有効性目標を達成

ＣＥＴＰ阻害剤　Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ　がＣＨＤ患者を対象とした第ＩＩＩ相試験において、　安全性および有効性の目標を達成

ニュージャージー州ホワイトハウス　ステーション発、２０１０年１１月１７日：


　Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．のＣＥＴＰ阻害剤　ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ　の第ＩＩＩ相試験であるＤＥＦＩＮＥ（Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ＥＦｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ＣＥＴＰ　ＩＮｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＡｎａｃＥｔｒａｐｉｂ）の結果が、本日発表されました。本試験には１，６２３例の冠動脈疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤ相当のリスクを有する患者が組入れられ、主要評価項目である安全性でａｎａｃｅｔｒａｐｉｂはプラセボと有意差は認められませんでした。平均血圧の変化にａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群とプラセボ投与群間で有意な差はなく、また、血清電解質やアルドステロン値にも有意な差は認められませんでした。７６週の治療期間中に、事前に規定された心血管エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症、もしくは脳卒中と定義）が発生したのはａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群で１６例（２．０％）だったのに対して、プラセボ投与群では２１例（２．６％）（ｐ＝０．４０）でした。２４週時点でａｎａｃｅｔｒａｐｉｂは、すでにスタチンによる治療を受けてガイドライン推奨のＬＤＬ−Ｃ目標値に達していた患者のＬＤＬ−Ｃを４０％低下（８１ｍｇ／ｄｌから４５ｍｇ／ｄｌに対してプラセボでは８２ｍｇ／ｄｌから７７ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．００１）させ、さらにＨＤＬ−Ｃを１３８％上昇（４０ｍｇ／ｄｌから１０１ｍｇ／ｄｌに対してプラセボでは４０ｍｇ／ｄｌから４６ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．００１）させました。ＤＥＦＩＮＥ試験の結果は本日、米国心臓協会（ＡＨＡ）学術集会で発表され、同時に『Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ』誌オンライン版に掲載されました。

　Ｍｅｒｃｋ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのシニア・バイスプレジデント兼心血管系フランチャイズ統括責任者Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ博士は次のように語りました。「これらの結果は有望なもので、当社がａｎａｃｅｔｒａｐｉｂの更なる開発の継続を決定する根拠になります。大規模な心血管臨床アウトカム試験においてａｎａｃｅｔｒａｐｉｂを継続して検討していくことに期待しています」


Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂの安全性と有効性

　ＤＥＦＩＮＥ試験は、すでにスタチンの投与を受け、ガイドラインで定められたＬＤＬ−Ｃ目標値に達しているＣＨＤ患者またはＣＨＤ高リスクの患者１，６００例以上を対象とした、１８カ月間の試験でした。本試験は、継続中のスタチン療法またはスタチンと他の脂質異常症治療薬の併用にａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ１日１００　ｍｇを上乗せした場合の脂質改善効果、安全性および忍容性を評価するためにデザインされました。

　ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群とプラセボ投与群の血圧のベースラインからの平均変化量に有意差は認められず（収縮期血圧０．２ｍｍＨｇ、ｐ＝０．８３、拡張期血圧０．０ｍｍＨｇ、ｐ＝０．９６）、また血圧上昇が報告された患者の割合も両群に有意差は認められませんでした。７６週の治療期間中、血清電解質（ナトリウム、カリウム、クロールおよび重炭酸塩）に臨床的に重要な変化を認めた患者数はａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群とプラセボ投与群との間に有意差はなく（ｐ値の範囲は０．２５〜０．９９）、７６週にわたりアルドステロン値のベースラインからの平均変化量にも、両群間の差はありませんでした（それぞれ２０．４ｐｇ／ｍＬと１８．４ｐｇ／ｍＬ）。また、ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群にもプラセボ投与群にも、横紋筋融解症（脂質低下薬にまれに伴う重度の筋障害）の発症例はありませんでした。肝酵素上昇（正常値上限の３倍以上の値が連続２回）が認められたのは、ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群１例に対して、プラセボ投与群８例でした。

　ＣＥＴＰ阻害剤のクラスにおける初期の開発品であったｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂでは、死亡と心血管イベントの増加を引き起こすことが認められました。ＤＥＦＩＮＥ試験では、重篤な心血管系有害事象と死亡例は、原因を問わず全て盲検化した状態で外部の独立判定委員会が判定しました。また、事前に規定した心血管複合エンドポイントの一部ではありませんでしたが、血行再建と心不全の報告を収集して判定しました。ＤＥＦＩＮＥ試験において、事前に規定した判定対象心血管イベントの発生例はａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群で１６例（２．０％）に対してプラセボ投与群では２１例（２．６％）で（ｐ＝０．４０）、冠血行再建術施行例はａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群ではプラセボ投与群より有意に少数であり（それぞれ８例と２８例、ｐ＜０．００１）、理由を問わない死亡例はａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群で１１例、プラセボ投与群では８例でした（ｐ＝０．５）。これらの結果に基づいて、自信を持って大規模心血管臨床アウトカム試験でのａｎａｃｅｔｒａｐｉｂの検討に進むことが出来ます。

　副作用、重篤な有害事象、および重篤な副作用の発生率はａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ群とプラセボ群で同程度（それぞれ１１．４％対１０．７％、１５．２％対１４．８％、０．２％対０．５％）でした。治験中止の理由となる臨床症状の有害事象および副作用の発生率もまた、ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群とプラセボ投与群で同程度（それぞれ５．４％対５．７％、２．７％対２．２％）でした。

　２４週時点で、ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ群ではプラセボ群に比べて平均ＬＤＬ−Ｃが４０％低下（８１ｍｇ／ｄｌから４５ｍｇ／ｄｌに対してプラセボでは８２　ｍｇ／ｄｌから７７ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．００１）し、平均ＨＤＬ−Ｃでは１３８％上昇（４０ｍｇ／ｄｌから１０１ｍｇ／ｄｌに対してプラセボでは４０ｍｇ／ｄｌから４６ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．００１）しました。プラセボと比較して、ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂはさらに平均アポリポタンパク質Ａ−１（アポ　Ａ１：　ＨＤＬ粒子の主要タンパク成分）を４５％上昇させ、平均アポ　Ｂ（ＬＤＬを含むアテローム産生性リポタンパク粒子の主要タンパク成分）を２１％低下させ、平均ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃを３２％減少させました（全評価項目でｐ＜０．００１）。ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂはＬｐ（ａ）（ＬＤＬ様粒子）の中央値をプラセボに比べて３６％低下させました。脂質の変化はすべて、７６週の治療期間中にわたって維持されました。両治療群間でＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の変化に有意な差はありませんでした。ＬＤＬ−Ｃが２５ｍｇ／ｄＬ未満に低下した患者については治験中止とすることが事前に規定されていましたが、これが適用されたのはａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ投与群の１８％、プラセボ群では１例でした。

　「今回得られたこれらの追加データによって、次の重要な段階である大規模臨床アウトカム試験でａｎａｃｅｔｒａｐｉｂを継続して検討する当社の熱意が高まります」と、Ｍｅｒｃｋ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのグローバル臨床開発兼薬事部門心血管疾患担当バイスプレジデントのイェール・ミッチェル博士は述べました。


２０カ国で１，６００例以上の患者が１８カ月の試験に参加

　ＤＥＦＩＮＥは、ＣＨＤ患者またはＣＨＤ相当のリスクがある患者を対象として、継続中のスタチン療法（単独または他の脂質異常症改善薬と併用で）に加えてａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ１日１００ｍｇを投与した際の脂質改善効果、安全性および忍容性を評価するためにデザインされた無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした。２０カ国の１５３施設で合計２，７５７例の患者のスクリーニングを行い、１，６２３例がａｎａｃｅｔｒａｐｉｂかプラセボのいずれかの群に割り付けられました。スタチン使用中、もしくは、それに加えて他のＬＤＬ−Ｃ低下療法も受けていた患者のベースラインのＬＤＬ−Ｃ値は５０〜１００ｍｇ／ｄＬ、ＨＤＬ−Ｃ値は６０ｍｇ／ｄＬ未満、トリグリセリド値は４００ｍｇ／ｄＬ以下でした。

　有効性の主要評価項目は２４週間投与後のＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率で、それに加えて安全性と忍容性（すなわち有害事象、電解質およびアルドステロンを含む安全性の臨床検査、血圧、心電図および理学的検査を含むバイタルサイン）を７６週の治療期間にわたって評価しました。有効性の副次評価項目は７６週におけるＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化と、２４週間および７６週間投与後のＨＤＬ−Ｃ、ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ、アポＢおよびアポＡ−１でした。

　安全性評価に用いた事前に規定された心血管複合エンドポイントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、脳卒中、および不安定狭心症による入院でした。重篤な心血管系有害事象と理由を問わない死亡はすべて、盲検化した外部の独立判定委員会が判定しました。血行再建と心不全の報告を収集して判定しましたが、これは事前に規定した心血管複合エンドポイントの一部ではありませんでした。外部の独立した安全性監視委員会が試験期間中を通して定期的に非盲検の安全性データを審査して患者の安全性を保証しました。統計解析はすべて、独立した統計データ解析センターが行いました。


Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．について
　Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．は世界中が健康であるための努力を続けるグローバルヘルスリーダーです。Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．は米国およびカナダ以外の地域ではＭＳＤの名称で知られています。処方せん医薬品、ワクチン、生物学的療法および一般向けならびにアニマルヘルスケア製品の提供を通じてお客様と協力し、世界１４０か国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。さらに、さまざまなプログラムを通じて医薬品を必要とする人々への医薬品の寄付や供給を行い、医薬品へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。詳細については、　http://www.merck.com/　をご参照ください。

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　このプレスリリースは、米国の１９９５年私的証券訴訟改革法（ｔｈｅ　Ｐｒｉｖａｔｅ　Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ　Ｌｉｔｉｇａｔｉｏｎ　Ｒｅｆｏｒｍ　Ａｃｔ　ｏｆ　１９９５）の免責条項で定義された「将来に関する記述」が含まれています。
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　とりわけ以下の要因については、将来に関する記述で述べたものと実際の成果が異なる可能性があります：医薬品業界の規制やヘルスケア関連法に対する影響；Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．による将来の市況予測の正確性について；Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．，　Ｕ．Ｓ．Ａ．の特許権や画期的製品の保護の有効性への依存について；米国や国際的な規制・保健政策の新規制定や変更、並びに訴訟や規制措置の対象となる可能性について；。

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