東北大、環境ストレスに対応するセンサータンパク質の分解制御機構を解明

酸化ストレス・センサータンパク質の分解機構を解明
（タンパク質分解による恒常性の維持）


　東北大学大学院医学系研究科医化学分野の山本雅之教授らは、公益財団法人東京都医学総合研究所の小松雅明副参事研究員の研究グループとともに、活性酸素種や毒物などのセンサーであるＫｅａｐ１がオートファジー（＊１）機構により分解されていることを発見しました。今回の研究成果は、生体のストレス応答を担うＫｅａｐ１−Ｎｒｆ２制御システム（＊２）の主要因子であるＫｅａｐ１とＮｒｆ２が、それぞれプロテアソーム系（＊３）とオートファジー系という異なるメカニズムによる分解を受けていることを示すものであり、ストレス応答系の分子メカニズムを理解する上で重要な発見です。本研究成果は、米国の学術誌Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ　（ＰＮＡＳ）に掲載されます。


【研究内容】
　オートファジーは、細胞が飢餓状態に陥ったときに自分で自分の一部を食べてしまう現象として、１９６０年代に肝細胞の観察から発見されました。しかし、関連する機能因子が不明であったため、その詳細は長い間不明でした。その後、出芽酵母の解析からオートファジー関連遺伝子群が次々に発見され、最近ではプロテアソーム系と並ぶ重要なタンパク質分解機構であると認識され、メカニズムの解析が急速に進んでいます。従来、オートファジーは飢餓状態に陥った細胞が細胞内小器官やタンパク質を無差別に飲み込んで分解するものと理解されていました。しかし最近では、選ばれたタンパク質や細胞小器官だけが分解されるという選択的オートファジーの存在が明らかになってきました。

　Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２制御システムは、生体のストレス応答機構の中心的役割を果たしています。転写因子Ｎｒｆ２は様々な生体防御系遺伝子群の発現を活性化して、細胞のストレス応答能を増強します。一方、Ｋｅａｐ１はプロテアソーム系によるＮｒｆ２分解を促進し、Ｎｒｆ２の機能を抑制しています。細胞に活性酸素種や毒物などのストレスが加わると、Ｎｒｆ２の分解が停止します。これによりＮｒｆ２が機能できるようになり、細胞のストレスに対する抵抗性が高まります。このように、Ｎｒｆ２の機能がタンパク質分解機構と連関して制御されていることが知られていました。それに対して、Ｋｅａｐ１機能の制御に何らかのタンパク質分解メカニズムが関与しているのかどうかは不明でした。

　本研究グループは、オートファジー全体が障害されているＡｔｇ７遺伝子の欠失マウスや選択的オートファジーに必要なｐ６２タンパク質（＊４）を欠失したマウスを解析することにより、Ｋｅａｐ１がオートファジーにより選択的に分解されることを明らかにしました。この成果は、ストレス応答を担うセンサー分子Ｋｅａｐ１と転写因子Ｎｒｆ２が、それぞれ異なる経路により分解されていることを示すものであり、多様なタンパク質分解経路により生体のストレス応答が精巧に制御されていることを実証する重要な発見です。

　なお、本研究は、日本学術振興会　科学研究費補助金　若手研究（Ｂ）「生体防御システムの破綻と病態」（研究代表者：田口恵子、研究期間：２０１０．２０１１年度）、文部科学省　科学研究費補助金　新学術領域研究　公募研究「Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２システムとＡｋｔシグナルの相互作用と肝疾患」（研究代表者：田口恵子、研究期間：２０１１年度．２０１２年度）、独立行政法人科学技術振興機構（ＪＳＴ）　戦略的創造研究推進事業チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）　「炎症の慢性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創出」研究領域における研究課題「環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構と治療戦略」（研究代表者：山本雅之、研究期間：２０１１年度〜２０１６年度）、日本学術振興会　科学研究費補助金　基盤研究（Ａ）（研究代表者：山本雅之、研究期間：２０１２．２０１４年度）「ストレス応答性転写因子による代謝・病態制御」の支援を受けて行われたものです。



　※図、用語説明は添付の関連資料を参照