東大、転写因子「ＧＡＴＡ２」が血管内皮細胞の性質維持に重要であることを発見　

「転写因子『ＧＡＴＡ２』が血管内皮細胞の性質維持に重要であることを発見」　


１．発表者：　
　 東京大学先端科学技術研究センター　システム生物医学　特任教授　南敬

２．発表概要：
　この度、東京大学先端科学技術研究センター（東京都目黒区、中野義昭所長））の神吉康晴特任研究員、南敬特任教授らの研究グループ（血管生物学分野・最先端次世代研究開発支援プロジェクト）は、転写因子ＧＡＴＡ２が血管内皮細胞においてその性質維持に重要であること、同遺伝子の機能が失われると血管内皮細胞の一部が別の細胞に形質転換を起こすことを明らかにした。［本研究成果はＴｈｅ　ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ　（Ｎａｔｕｒｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）　２０１１年６月１０日電子版に掲載］

３．発表内容：
　このほど、東京大学先端科学技術研究センター（東京都目黒区駒場、中野義昭所長）の神吉康晴（かんき　やすはる）特任研究員、南敬（みなみ　たかし）特任教授らの研究グループ（血管生物学分野・最先端次世代研究開発支援プロジェクト）は、転写因子ＧＡＴＡ２が血管内皮細胞においてその性質維持に重要であること、また同遺伝子の機能が失われると血管内皮細胞の一部が別の細胞に形質転換を起こすことを明らかにした。

　転写因子ＧＡＴＡ２は、ＤＮＡに結合して遺伝子の発現、及び細胞の性質を制御する因子として知られている。ＧＡＴＡ２がないマウスでは血管、血球の元になる細胞が増殖できずに早期に死亡することが従来から知られていた。一方で分化した先である血管内皮細胞でもＧＡＴＡ２は発現しているが、その機能は不明であった。

　そこで今回の神吉研究員、南教授らの研究では、まずＧＡＴＡ２に対する抗体を作成し、最先端技術である次世代シークエンサーを用いてＧＡＴＡ２の結合部位を全ゲノム上で明らかにした。また、血管の内皮細胞及び比較対象として用いた血球系細胞での解析より、ＧＡＴＡ２は細胞ごとに異なる領域に結合すること、またその結合先はそれぞれの細胞を特徴づける遺伝子であることを明らかにした。

　次に両者の結合の違いが何に由来しているかを探索した。体中の細胞は同じＤＮＡを持ちながら様々な細胞種に分化する過程、あるいは　分化した細胞が　ｉＰＳ　細胞にリセットされる過程においてエピゲノム修飾というものが重要であることが分かっている。エピゲノム修飾は、ＤＮＡそのものの修飾、ＤＮＡが巻き付いているヒストンの修飾、ヒストンの集合体であるヌクレオソームの構造変化等が知られている。今回の研究では、ヒストン修飾の次世代シークエンサー解析から、ＧＡＴＡ２の細胞種ごとの結合の違いは細胞種ごとに異なるヒストン修飾に規定されていることを見いだした。

　また、血管内皮細胞におけるＧＡＴＡ２結合部位は血管でしか発現していない遺伝子座に集積しており、ＧＡＴＡ２の発現が落ちると、血管はその性質や機能を維持出来ないばかりか、一部の細胞が間葉系細胞に変化してしまうＥｎｄＭＴ　（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）という現象が起こることを明らかにした。ＥｎｄＭＴは悪性腫瘍転移を促す現象として最近注目されており、今回明らかになったＧＡＴＡ２の腫瘍内血管での解析を進めることで腫瘍転移に対する新たな治療戦略へと繋がることが期待される。

　さらに、次世代シークエンサーを用いた網羅的解析から、血管内皮細胞におけるＧＡＴＡ２の新たな標的因子ｅｎｄｏｍｕｃｉｎを同定した。Ｅｎｄｏｍｕｃｉｎは血管内皮細胞のマーカー遺伝子であり、ＧＡＴＡ２と同様に血管新生に重要であることも今回新たに示した。本研究は、ＧＡＴＡ２−ｅｎｄｏｍｕｃｉｎという制御が血管の基本的な性質にとって極めて重要であることを初めて示したものとなる。


４．発表雑誌：
　雑誌名：「Ｔｈｅ　ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ　（Ｎａｔｕｒｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）　」（２０１１年６月１０日オンライン版）
論文タイトル：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ　ＧＡＴＡ２　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｓ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｆｏｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｄｏｍｕｃｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　
　著者：Ｙａｓｕｈａｒｕ　Ｋａｎｋｉ，　Ｔａｋａｈｉｄｅ　Ｋｏｈｒｏ，　Ｓｈｕｙｉｎｇ　Ｊｉａｎｇ，　Ｓｈｕｉｃｈｉ　Ｔｓｕｔｓｕｍｉ，　Ｉｍａｒｉ　Ｍｉｍｕｒａ，　Ｊｕｎ−ｉｃｈｉ　Ｓｕｅｈｉｒｏ，　Ｙｏｕｉｃｈｉｒｏ　Ｗａｄａ，　Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ　Ｏｈｔａ，　Ｓｈｉｇｅｏ　Ｉｈａｒａ，　Ｈｉｒｏｋｏ　Ｉｗａｎａｒｉ，　Ｍａｋｏｔｏ　Ｎａｉｔｏ，　Ｔａｋａｏ　Ｈａｍａｋｕｂｏ，　Ｈｉｒｏｙｕｋｉ　Ａｂｕｒａｔａｎｉ，　Ｔａｔｓｕｈｉｋｏ　Ｋｏｄａｍａ，　ａｎｄ　Ｔａｋａｓｈｉ　Ｍｉｎａｍｉ