慶大、NK細胞による肺血管透過性制御機能を発見

NK細胞による肺血管透過性制御機能を発見
−心不全患者の呼吸困難を改善する新たな治療法開発へ−


　慶應義塾大学医学部内科学教室（循環器）佐野元昭准教授らと内科学教室（呼吸器）の共同研究グループは、心筋梗塞後に異常に活発になった好中球（注１）が、肺微小循環（注２）に捕らえられて停滞し、肺の血管内皮細胞を傷害する結果、血液内の液体成分が肺内にしみ出すために低酸素血症（呼吸困難）を引き起こすこと、また肺の中に存在するNK（ナチュラルキラー）細胞がその好中球による肺の血管内皮細胞傷害を抑制していることを発見しました。その結果、肺NK細胞は、免疫反応を沈静化する抑制性サイトカインIL−１０（インターロイキン１０）（注３）を産生することによって、肺の血管内皮細胞のバリアー機能を維持し、血管内から肺組織への好中球の侵入を抑制していることが明らかになりました。
　今回発見された機能を生かしたNK細胞療法は、心筋梗塞後の心不全患者の低酸素血症（呼吸困難）を改善する、新たな治療法として有望と期待されます。
　本研究成果は、２０１３年１２月２３日（日本時間１２月２４日）に米国心臓病学会誌「Circulation　Research」オンライン版で公開されました。


１．研究の背景
　心筋梗塞に対する再灌流療法（注４）の発達は、急性期死亡率を劇的に低下させましたが、重症例の救命によって梗塞後心筋リモデリング（注５）による心不全の有病率をむしろ増加させるという矛盾を生みました。心筋梗塞後の組織修復の過程には免疫応答の活性化とこれに付随した炎症反応が発生します。近年、心不全の予防については、炎症を標的とした治療が着目されています。
　NK細胞はリンパ球の一種で、腫瘍細胞やウイルス感染細胞を攻撃し除去する機能があり、癌治療に応用されています。本研究では、このNK細胞による治療法が新たな心不全治療と成り得るかについてマウス心筋梗塞モデルを用いて検証しました。


２．研究の概要と成果
　本研究グループは、肺血管透過性に対するNK細胞の機能に着目して、研究を行いました。NK細胞を除去したマウスは、除去しなかったマウスに比べると、心筋梗塞後に著しい呼吸不全に伴う低酸素血症を呈しました。一方、心筋梗塞後の心臓の左心室から全身へ血液を送り出す力は、NK細胞除去の有無では違いを認めませんでした。NK細胞を除去したマウスにおける呼吸不全に伴う低酸素血症の悪化は、心筋梗塞後の心臓の傷の治りが悪かったことが原因ではなく、好中球による肺の血管内皮細胞傷害の程度が重症化した結果、肺血管透過性が亢進、つまり血液の液体成分がより多く肺の中へしみ出したことが原因と考えられました。
　心筋梗塞後は２４時間以内に、肺の血管内皮細胞が傷害され、好中球が肺胞隔壁、さらには肺胞内に浸潤します。血管壁の通りがよくなってしまい、血液内の液体成分や赤血球も肺胞腔内にしみ出す結果、低酸素血症（呼吸困難）を引き起こします。本研究グループは、肺NK細胞は、肺の中の主たるIL−１０産生細胞であり、心筋梗塞後に肺の毛細血管の壁に近づき、IL−１０を生み出すことによって、肺の毛細血管の壁に好中球が浸潤するのを抑制し、血液の液体成分が血管の外へしみ出すのを防いでいることを世界で初めて明らかにしました。


３．今後の展開
　これまでは、心筋梗塞後の心不全患者が低酸素血症を起こすのは、肺動脈の圧が高くなることで、血液内の液体成分が肺内にしみ出すためと考えられていましたが、肺の炎症である肺血管透過性亢進も寄与することが明らかになりました。本研究は、肺NK細胞がIL−１０の産生を介して、好中球による肺毛細血管の透過性亢進を抑制していることを世界で初めて示した研究であり、NK細胞療法による心不全治療の可能性が期待されます。


４．特記すべき事項
　本研究成果はJST戦略的創造研究推進事業　個人型研究（さきがけ）「炎症の慢性化機構の解明と制御」研究領域（研究総括：高津聖志　富山県薬事研究所　所長）における研究課題「炎症の制御に基づく心不全の予防と治療」（研究担当者：佐野元昭）によって得られました。


　※以下の資料は、添付の関連資料「参考資料」を参照
　　・５．論文について
　　・【参考図】NK細胞による肺血管透過性制御機能
　　・【用語解説】