生理学研究所、神経細胞シナプスにおける脂質修飾酵素DHHC２の役割を解明

神経と神経の"つなぎ目"（シナプス）の「数」と「サイズ」は、どのように決まっているの？
―神経細胞シナプスにおける脂質修飾酵素DHHC２の役割を解明―


【内容】
　脳の中で信号を伝える役割をしている神経細胞は、神経細胞と神経細胞の間にシナプスと呼ばれる“つなぎ目”をつくり複雑な神経回路を作っています。シナプス一つ一つの大きさは１ミクロン（マイクロメートル）ほどですが、神経細胞１個あたり１万個にも及ぶシナプスがあり、それが神経細胞内の正しい「場所」で、一定範囲の「数」と「サイズ」で一生涯維持されます。一方、それら“つなぎ目”（シナプス）の数、サイズ、伝達効率は、経験や刺激の種類に応じて柔軟に変化することも知られています。こうしたシナプスの“精緻性”と“柔軟性”は、脳の発達や高次機能に不可欠であり、そのバランスの破綻が様々な神経系疾患の発症につながります。今回、自然科学研究機構　生理学研究所の深田正紀教授ならびに深田優子准教授の研究グループは、最先端の顕微鏡と新たに開発した蛍光プローブを用いて、生きた神経細胞のシナプスがダイナミックに変化する様子を直接‘視る’ことに成功しました。これによって、シナプスがさらに小さなナノサイズの構造単位（ナノドメイン）が集まってできていることを発見し、脂質修飾酵素DHHC２がその数とサイズを制御していることを明らかにしました。本研究成果は米国の細胞生物学誌（Journal　of　Cell　Biology）に掲載されます（２０１３年７月８日号）。

　研究グループは、脂質修飾酵素DHHC２に注目。この脂質修飾酵素は、神経細胞の中でもシナプスが存在する樹状突起と呼ばれる突起に多く存在しています。この酵素はシナプスの土台となるタンパク質（PSD−９５と呼ばれるタンパク質）に脂質（パルミチン酸という脂肪酸の一つ）をくっつけ（脂質修飾）、シナプスの位置を決めます。研究グループは、この酵素によって脂質修飾されたPSD−９５を生きた細胞で’視る’ことができるプローブを開発し、最先端の特殊な蛍光顕微鏡（STED超解像顕微鏡）で観察しました。すると、１つ１つのシナプスは、脂質修飾されたPSD−９５からなる更に小さなナノサイズの構造単位（ナノドメイン）が集まってできていることを発見しました。また、シナプスの「数」や「サイズ」は、シナプスに存在するDHHC２の働きによって維持されていることを明らかにしました。さらに、DHHC２は神経の活動に応じてダイナミックにシナプスの「サイズ」を変化させることを明らかにしました。

　深田教授は「今回見出した脂質修飾酵素DHHC２は、シナプスを正常に維持することで、脳の働きの原動力となっていると考えられます。今後は、記憶や学習などにおけるDHHC２の役割を明らかにするとともに、DHHC２の機能異常と精神発達遅滞や認知症など脳病態との関連を明らかにすることが必要であると考えます。DHHC２の酵素活性を修飾する薬剤は、脳疾患の魅力的なターゲットとなるかもしれません。」と話しています。

　本研究は、ヒューマン・フロンティア・サイエンス・プログラム（HFSPO）（H１８−２１）（研究代表者深田正紀）による支援の下に、仏国キュリー研究所のフランク・ペレス博士らとの国際共同研究として開始しました。その後、本研究は、最先端・次世代研究開発プログラム（内閣府）（H２２−２５）（研究代表者深田正紀）による支援を受けて行われました。


【今回の発見】
　１．超解像顕微鏡（STED顕微鏡）と新たに開発した蛍光プローブを用いることにより、これまで知られていなかったシナプスの中のナノサイズのサブドメインを発見しました。
　２．脂質修飾酵素DHHC２によって、シナプスが正しい「数」と「サイズ」で維持、再構築されるメカニズムを解明しました。


　※以下の資料は添付の関連資料を参照
　　・図１　神経と神経の“つなぎ目”、シナプスとは？
　　・図２　１つの神経細胞は１万にも及ぶ“シナプス”で他の神経細胞と“つなぎ目”をつくり情報交換を行っている
　　・図３　シナプスを超解像度で観察することに成功し、ナノドメインに分かれていることを発見
　　・図４　脂質修飾酵素DHHC２の働きによって、シナプスの「数」と「サイズ」が決まっていることを発見


＜参考＞超解像顕微鏡（STED顕微鏡）
　STED顕微鏡は、青色の励起光にあわせて、STEDビームとよばれるドーナツ状の長波長の光をあてることにより、中心のごく一部の蛍光を解像度高くとらえる最先端の顕微鏡技術です。
　従来の共焦点顕微鏡で撮影した画像に比べるとSTEDによる画像はより高い空間分解能（理論的には８０ナノメートル）を有し、これまで見逃されていた微細構造や動態をより正確に解析することが可能となってきました。


　※参考資料は添付の関連資料を参照


【この研究の社会的意義】
　DHHC２の機能異常と精神発達遅滞や認知症など脳病態との関連も

　脂質修飾酵素DHHC２によって、神経と神経の“つなぎ目”（シナプス）の数とサイズが精緻にダイナミックに調節されていることがわかったことから、この酵素が正常に機能することが、脳の高次機能に不可欠であると考えられます。今後は、記憶や学習などにおけるDHHC２の役割を明らかにするとともに、DHHC２の機能異常と精神発達遅滞や認知症など脳病態との関連も調べます。DHHC２の酵素活性を修飾する薬剤は、脳疾患の魅力的なターゲットとなるかもしれません。


【論文情報】
　Local　palmitoylation　cycles　define　activity−regulated　postsynaptic　subdomains
　Yuko　Fukata，Ariane　Dimitrov，Gaelle　Boncompain，Ole　Vielemeyer，Franck　Perez，and　Masaki　Fukata
　米国の細胞生物学誌（Journal　of　Cell　Biology）２０１３年７月８日発行