東大、精神遅滞と自閉症の原因分子ＩＬ１ＲＡＰＬ１は脳神経ネットワークの形成を制御することを解明

「精神遅滞と自閉症の原因分子ＩＬ１ＲＡＰＬ１は脳神経ネットワークの形成を制御する」



１．発表者：
　三品　昌美（東京大学大学院医学系研究科　機能生物学専攻　教授）
　吉田　知之（東京大学大学院医学系研究科　機能生物学専攻　講師）


２．発表概要：
　膜蛋白質インターロイキン−１レセプターアクセサリープロテインライク１（ＩＬ１ＲＡＰＬ１）の遺伝子変異は、精神遅滞と自閉症を引き起こすことが知られています。今回我々は、ＩＬ１ＲＡＰＬ１が、脳神経ネットワーク形成において最も重要なステップであるシナプス形成を制御していることを明らかにしました。具体的には、神経細胞のシナプス後部に存在する膜蛋白質ＩＬ１ＲＡＰＬ１が、連結する相手の神経細胞のシナプス前部に存在する膜蛋白質受容体型チロシン脱リン酸化酵素（ＰＴＰ）δと互いに結合することにより、神経細胞間のシナプス形成を促進することを見出しました。これらの成果から、ＩＬ１ＲＡＰＬ１の欠損が脳神経ネットワーク形成の不全を引き起こし、精神遅滞と自閉症の引き金となっていると考えられます。今回の発見は、シナプス形成の障害が精神疾患を引き起こす経路となることを示唆しています。


３．発表内容：
　精神遅滞と自閉症は、小児の重大なハンディーキャップの中では最も高頻度の要因の１つです。自閉症患者の約半数が精神遅滞を伴うとされ、これらの神経発達障害に共通した発病のメカニズムが考えられています。精神遅滞と自閉症はともに遺伝要因の関与が大きいことが知られていますが、非常に多様な因子が関与していることが次第に明らかになり、原因解明の壁となっています。

　ＩＬ１ＲＡＰＬ１はＸ染色体連鎖型精神遅滞（注１）の原因遺伝子として同定され、自閉症家系においてもその遺伝子変異が報告されている細胞膜分子です。私たちはＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質が神経細胞においてどのような機能を担うかを明らかにするために、培養大脳皮質（注２）神経細胞を用いて研究を行いました。神経細胞にＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質を発現させると、ＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質を発現する神経細胞とその周囲の神経細胞の間のシナプスの数が増加することがわかりました。一方、ＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質の機能を抑制すると、シナプスの数が減少することがわかりました。また、ＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質の細胞の外側に存在する部分をビーズに結合させ、このビーズを培養大脳皮質神経細胞の上にのせると、このビーズに接する神経細胞にシナプス前部（注３）の構造が作られることがわかりました。更に、ＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質の細胞外部分には、受容体型チロシン脱リン酸化酵素（ＰＴＰ）δが結合することを明らかにしました。ＰＴＰδの機能を無くした神経細胞では、ＩＬ１ＲＡＰＬ１によるシナプス形成を促進させる効果が完全に失われました。即ち、隣接する神経細胞間でＩＬ１ＲＡＰＬ１とＰＴＰδが結合することによって神経細胞間のシナプスが作られることがわかりました。また、マウス大脳においてＩＬ１ＲＡＰＬ１とＰＴＰδの結合を阻害するとシナプスの減少が見られました。

　本研究から、精神遅滞や自閉症の発病に関わるＩＬ１ＲＡＰＬ１タンパク質はＰＴＰδと結合することによって神経細胞間のシナプス結合の形成を促進し、大脳皮質神経細胞のネットワーク形成に重要な役割を担っていることが明らかとなりました（図１）。この成果から、ＩＬ１ＲＡＰＬ１の欠損が脳神経ネットワーク形成の不全を引き起こし、精神遅滞と自閉症の引き金となっていると考えられます。今回の発見は、シナプス形成の障害が精神疾患を引き起こす経路となることを示唆しています。本研究の知見は精神遅滞と自閉症の発病メカニズムの理解と治療法の開発に役立つことが期待されます。


＜用語解説＞

（注１）
　Ｘ染色体連鎖型精神遅滞：Ｘ染色体の上に存在する遺伝子の変異によって引き起こされる精神遅滞。通常は、男性が発症する。

（注２）
　大脳皮質：大脳の表層を覆う灰白色の部分。神経細胞が数層に並び、知覚、運動、思考、記憶など、脳の高次機能を司る脳部位。

（注３）
　シナプス前部：シナプスにおいてシグナルを伝える側の神経細胞の末端部分。


＜添付資料＞

　※添付の関連資料を参照


４．発表雑誌：
　雑誌名：「Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」（９月２１日号）３１巻１３４８５−１３４９９頁
　論文タイトル：ＩＬ−１　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｋｅ　１　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ａｕｔｉｓｍ　Ｍｅｄｉａｔｅｓ　Ｓｙｎａｐｓｅ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｔｒａｎｓ−Ｓｙｎａｐｔｉｃ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　δ
　著者：吉田　知之、安村　美里、植村　健、李　聖眞、羅　紋眞、田口　良、岩倉　洋一郎、三品　昌美