東大、大腸がん発症の鍵を握る仕組みを解明

大腸がん発症の鍵を握る仕組みの解明


１．発表者：
　秋山　徹（東京大学分子細胞生物学研究所　分子情報研究分野　教授）
　川崎　善博（東京大学分子細胞生物学研究所　エピゲノム疾患研究センター癌幹細胞制御研究分野　准教授）

２．発表のポイント：
　◆大腸がん細胞がタンパク質をコードしない新規の長いRNA“MYU”を多量につくる仕組みを発見しました。
　◆MYUは大腸がん細胞が腫瘍をつくるために必須であること、およびMYUが腫瘍をつくる仕組みを発見しました。
　◆本成果は、MYUおよびMYUが腫瘍をつくる仕組みを標的とした薬剤の開発や大腸がんの治療への貢献が期待されます。

３．発表概要：
　Wntシグナル（注１）の異常な活性化が大腸癌発症の最も大きな原因であると考えられています。Wntシグナルはたくさんの遺伝子の発現を引き起こしますが、その中でも転写因子をコードするc−Myc遺伝子（注２）はがんの発症に最も重要な因子であると考えられています。しかしながら、Wnt／c−Mycががんの発症を誘導する仕組みについては未だ不明な点が残されています。東京大学分子細胞生物学研究所の秋山教授、川崎准教授らの研究グループは、ほとんどの大腸がんでWnt／c−Mycがタンパク質をコードしない新規の長いRNA“MYU”の発現を誘導していることを見いだしました。さらに、（１）MYUは大腸がん細胞が腫瘍をつくるために必須の役割を果たしていること、（２）MYUは細胞周期を進める機能をもつタンパク質CDK６（注３）の発現亢進を引き起こしていること、（３）MYUによるCDK６の発現亢進が大腸がん細胞の増殖の大きな要因であることを見出しました。大腸がんの新しい治療戦略として、MYUおよびMYUが腫瘍をつくる仕組みを標的とした薬剤の創製が期待されます。

４．発表内容：
　遺伝子の変異や発現異常が癌の発症・進展に深く関わっていることは良く知られています。大多数の大腸癌ではWntシグナル経路が異常に活性化しており、たくさんの遺伝子の異常発現を引き起こしていますが、中でも癌遺伝子c−Mycの異常発現は細胞の癌化にきわめて重要な役割を果たしていると考えられています。
　今回、本研究グループは、Wnt／c−Myc経路がタンパク質をコードしない新規の長いRNA“MYU”の発現を直接誘導していることを明らかにしました。さらに、MYUはほとんどのヒト大腸がんで多量に発現していること、および大腸がんが腫瘍をつくるために必須の役割を果たしていることを見出しました。
　では、腫瘍をつくる過程でMYUはどのような役割を担っているのでしょうか。まず最初に、本研究グループはMYUがRNA結合タンパク質hnRNP−K（注４）と結合していることを見出しました。さらに、小さなRNAの一種であるmiR−１６（注５）は遺伝子やタンパク質の発現を抑制する働きがありますが、MYU／hnRNP−KはmiR−１６の機能を妨げることで細胞周期を進める機能をもつCDK６の発現上昇を引き起こしていることを突き止めました（図１）。そして、MYUによって発現の増えたCDK６が大腸がん細胞の増殖の大きな要因であることが分かりました。
　c−Mycはさまざまなシグナル経路を制御する重要なタンパク質であるため、c−Mycを直接阻害する薬剤は大きな副作用があると予想されます。今回の結果は、c−Mycが誘発するがんに対してはMYU、hnRNP−K、CDK６による情報伝達の仕組みががんの分子標的薬を創製する上で重要な標的となることを示唆しています。本研究の成果により、今後、この仕組みを標的とした薬剤が開発され、大腸がんの治療に貢献することが期待されます。

５．発表雑誌：
　雑誌名：「Cell　Reports」
　論文タイトル：MYU，　a　target　lncRNA　for　Wnt／c−Myc　signaling，　mediates　induction　of　CDK６　to　promote　cell　cycle　progression
　著者：Yoshihiro　Kawasaki＊，　Mimon　Komiya，　Kosuke　Matsumura，　Lumi　Negishi，　Sakiko　Suda，　Masumi　Okuno，　Naoko　Yokota，　Tomoya　Osada，　Takeshi　Nagashima，　Masaya　Hiyoshi，　Mariko　Okada−Hatakeyama，　Joji　Kitayama，　Katsuhiko　Shirahige，　Tetsu　Akiyama（＊）（＊co−corresponding　author）
　DOI番号：１０．１０１６／j．celrep．２０１６．０８．０１５

■用語解説：
　（注１）Wntシグナル
　　発生をはじめとしたさまざまな生命現象の制御に重要な役割を果たしている。Wntシグナルが異常に活性化するとがん化を引き起こすことがある。

　（注２）c−Myc
　　遺伝子の読み取りを調節するタンパク質（転写因子）で、標的遺伝子は多岐にわたり、さまざまな生命現象に重要な役割を果たしている。異常発現するとがん化を引き起こすことがある。

　（注３）CDK６
　　細胞周期の進行に極めて重要な役割を果たすタンパク質リン酸化酵素の一種。

　（注４）hnRNP−K
　　RNAに結合する機能を持つタンパク質で、遺伝子の読み取り（転写）、RNAの安定性、タンパク質の合成（翻訳）などに関わることが知られている。

　（注５）miR−１６
　　miRNAの一種。miRNAは、２０-２５塩基からなる小さなRNA。RISCと呼ばれるタンパク質複合体に結合し、自らの配列と相補的な配列をもった遺伝子のmRNAへRISCを運ぶことで、そのmRNAの分解を促進し、翻訳を阻害する。

■添付資料

　※図１は添付の関連資料を参照