理研と阪大、非古典的HLA遺伝子の関節リウマチ発症への関与を解明

非古典的HLA遺伝子の関節リウマチ発症への関与が明らかに
−HLA　imputation法によりHLA−DOA遺伝子の発症リスクを同定−


■要旨
　理化学研究所（理研）統合生命医科学研究センター自己免疫疾患研究チームの山本一彦チームリーダー、統計解析研究チームの岡田随象客員研究員（大阪大学大学院医学系研究科教授）らの国際共同研究グループ（※）は、非古典的HLA遺伝子［１］の一つである「HLA−DOA」が、関節の炎症と破壊をもたらす自己免疫疾患［２］の関節リウマチの発症に関わることを明らかにしました。

　関節リウマチの発症には個人の遺伝的背景が関与し、大規模ゲノム解析を通じてこれまでに多数の疾患感受性遺伝子［３］が報告されています。特に、白血球の血液型を決定するHLA遺伝子が高い発症リスクを持つことが知られていましたが、複数種のHLA遺伝子が存在することや、HLA遺伝子配列の構造が複雑なため、具体的にどのHLA遺伝子が関節リウマチの発症に関わるのかについては、解明が進んでいませんでした。

　今回、国際共同研究グループはHLA遺伝子配列をスーパーコンピュータ上で網羅的に解析するHLA　imputation法［４］を用いたビッグデータ解析を、日本人集団・アジア人集団・欧米人集団約６万人に対して実施しました。その結果HLA−DOA遺伝子が関節リウマチの発症に関与すること、関節リウマチの発症リスクを高める遺伝子配列がHLA−DOA遺伝子の発現量を低下させていることが分かりました。また、HLA−DOA遺伝子型における関節リウマチの発症リスクを人種間で比較したところ、日本人集団で最も高いリスクが観測されました。

　これまでの疾患ゲノム研究においては、HLA遺伝子の中で主要な古典的HLA遺伝子の解析が中心であり、非古典的HLA遺伝子については解明が進んでいませんでした。今回、非古典的HLA遺伝子に属するHLA−DOAの関節リウマチ発症への関与が明らかになったことにより、今後、非古典的HLA遺伝子の役割の理解が進むと考えられます。また、個人の遺伝的背景に基づく医療の提供（オーダーメイド医療［５］）の実現や新たな疾患治療薬の開発につながると期待できます。

　本研究は、文部科学省および日本医療研究開発機構が推進するオーダーメイド医療の実現プログラムの支援のもと行われました。本成果は、米国の科学雑誌『American　Journal　of　Human　Genetics』に掲載されるのに先立ち、オンライン版（８月４日付け：日本時間８月５日）に掲載されます。

■背景
　自己免疫疾患の一つである関節リウマチは、関節の炎症と破壊を生じる疾患で、国内に約７０〜８０万人の患者がいると推定されています（注１）。関節リウマチの発症には遺伝的要因が関わっていることが知られており、これまで国内外で数多く実施された大規模ゲノム解析により、関節リウマチの発症に関与する多数の疾患感受性遺伝子が同定されています。特に、白血球の血液型を決定するHLA遺伝子が高い発症リスクを持つことが知られていました。

　しかし、複数種のHLA遺伝子が存在する、HLA遺伝子配列の構造が複雑なため配列の個人差が数多く存在する、HLA遺伝子配列を実験的に決定するのは高額である、といった事情により、具体的にどのHLA遺伝子が関節リウマチの発症に関わるのかについては解明が進んでいませんでした。

　注１）平成２３年厚生科学審議会「リウマチ・アレルギー対策委員会報告書」より。
　　　　http://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/2r9852000001nfao-att/2r9852000001nfdx.pdf

■研究手法と成果
　国際共同研究グループは、HLA遺伝子配列をスーパーコンピュータ上で網羅的に解析するHLA　imputation法を活用することにより、日本人集団・アジア人集団・欧米人集団から集められた約６万人分の関節リウマチのゲノムデータに対するビッグデータ解析を実施しました。

　個々のHLA遺伝子における関節リウマチの発症リスクを網羅的に検討した結果、これまでに報告されていたHLA−DRB１、HLA−DPB１、HLA−Bといった古典的HLA遺伝子に加えて、非古典的HLA遺伝子の一つであるHLA−DOA遺伝子が、独立に関節リウマチの発症に関与することが明らかになりました。さらに、HLA−DOA遺伝子におけるリスク遺伝子配列の機能を評価した結果、関節リウマチの発症リスクを高める遺伝子配列がHLA−DOA遺伝子の発現量を低下させていることも判明しました。

　これまでのHLA遺伝子リスク解析では、主に古典的HLA遺伝子により作られるタンパク質のアミノ酸配列の変化が疾患発症をもたらすことが報告されていました。本研究により、非古典的HLA遺伝子の発現量の変化が疾患発症を生じるという、新たなメカニズムが解明されました（図１）。

　また、HLA−DOA遺伝子型における関節リウマチ発症リスクを人種間で比較したところ、日本人集団で最も強いリスクが観測されました。そこで、関節リウマチの非常に高い発症リスクを持つ古典的HLA遺伝子のHLA−DRB１遺伝子型と非古典的HLA遺伝子のHLA−DOA遺伝子型の集団中の分布のつながりを人種間で比較しました。すると、日本人集団では両遺伝子型のつながりが相対的に弱いことが分かりました。そのため、HLA−DRB１遺伝子型のリスクで補正した後に、日本人集団ではHLA−DOA遺伝子型の独立な発症リスクが観測されやすいと考えられます（図２）。

■今後の期待
　HLA　imputation法の導入により、疾患発症に関わるバイオマーカーとしてのHLA遺伝子型が数多く同定されてきましたが、これまでの研究においては、古典的HLA遺伝子のアミノ酸配列の変化が主に報告されていました。今回、非古典的HLA遺伝子に属するHLA−DOAの関節リウマチ発症への関与が明らかになったことにより、今後、非古典的HLA遺伝子の役割の理解が進むと考えられます。また、個人の遺伝的背景に基づく医療の提供（オーダーメイド医療）の実現や新たな疾患治療薬の開発につながると期待できます。

　※国際共同研究グループ
　　理化学研究所　統合生命医科学研究センター
　　副センター長　久保　充明（くぼ　みちあき）

　　自己免疫疾患研究チーム
　　チームリーダー　山本　一彦（やまもと　かずひこ）
　　副チームリーダー　鈴木　亜香里（すずき　あかり）
　　副チームリーダー　高地　雄太（こうち　ゆうた）

　　統計解析研究チーム
　　チームリーダー　鎌谷　洋一郎（かまたに　よういちろう）
　　客員研究員　高橋　篤（たかはし　あつし）
　　客員研究員　岡田　随象（おかだ　ゆきのり）（大阪大学　大学院医学系研究科　遺伝統計学　教授）
　　リサーチアソシアエイト　秋山　雅人（あきやま　まさと）
　　研修生　金井　仁弘（かない　まさひろ）

　　基盤技術開発研究チーム
　　チームリーダー　桃沢　幸秀（ももざわ　ゆきひで）
　　テクニカルスタッフ　芦川　享大（あしかわ　きょうた）

　　東京女子医科大学　附属膠原病リウマチ痛風センター
　　所長　山中　寿（やまなか　ひさし）
　　教授　谷口　敦夫（たにぐち　あつお）
　　教授　桃原　茂樹（ももはら　しげき）
　　准教授　猪狩　勝則（いかり　かつのり）

　　京都大学　附属ゲノム医学センター
　　教授　松田　文彦（まつだ　ふみひこ）
　　教授　山田　亮（やまだ　りょう）
　　特定講師　日笠　幸一郎（ひがさ　こういちろう）
　　特定助教　寺尾　知可史（てらお　ちかし）

　　京都大学大学院　医学研究科　内科学講座　臨床免疫学
　　教授　三森　常世（みもり　つねよ）
　　准教授　大村　浩一郎（おおむら　こういちろう）

　　東京大学　大学院新領域創成科学研究科　クリニカルシークエンス分野
　　教授　松田　浩一（まつだ　こういち）

　　東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科　疾患多様性遺伝学分野
　　研究生　吹田　直政（すいた　なおまさ）
　　大学院生　平田　潤（ひらた　じゅん）

　　シンガポール国立大学（シンガポール）
　　教授　イクイン　テオ（Yik−Ying　Teo）

　　上海長征医院（中国）
　　教授　フージー　シュ（Huji　Xu）

　　ハンヤン大学病院　リウマチ科（韓国）
　　教授　サンチョエル・ベイ（Sang−Cheol　Bae）

　　プリンセス・アレクサンドリア病院（オーストラリア）
　　教授　マシュー・A・ブラウン（Matthew　A．Brown）

　　ハーバード大学医学部（米国）
　　准教授　ショウモウ・レイチャウドリ（Soumya　Raychaudhuri）

■原論文情報
　・Yukinori　Okada，Akari　Suzuki，Katsunori　Ikari，Chikashi　Terao，Yuta　Kochi，Koichiro　Ohmura，Koichiro　Higasa，Masato　Akiyama，Kyota　Ashikawa，Masahiro　Kanai，Jun　Hirata，Naomasa　Suita，Yik−Ying　Teo，Huji　Xu，Sang−Cheol　Bae，　Atsushi　Takahashi，Yukihide　Momozawa，Koichi　Matsuda，Shigeki　Momohara，Atsuo　Taniguchi，Ryo　Yamada，Tsuneyo　Mimori，Michiaki　Kubo，Matthew　A．Brown，Soumya　Raychaudhuri，Fumihiko　Matsuda，Hisashi　Yamanaka，Yoichiro　Kamatani，and　Kazuhiko　Yamamoto．，“Contribution　of　a　non−classical　HLA　gene，HLA−DOA，to　the　risk　of　rheumatoid　arthritis”，American　Journal　of　Human　Genetics

■発表者
　理化学研究所
　統合生命医科学研究センター（http://www.riken.jp/research/labs/ims/）自己免疫疾患研究チーム（http://www.riken.jp/research/labs/ims/autoimmun_dis/）
　チームリーダー　山本　一彦（やまもと　かずひこ）
　統合生命医科学研究センター（http://www.riken.jp/research/labs/ims/）統計解析研究チーム（http://www.riken.jp/research/labs/ims/stat_anl/）
　客員研究員　岡田　随象（おかだ　ゆきのり）
　（大阪大学大学院医学系研究科　遺伝統計学　教授）

■補足説明
　１．HLA遺伝子
　　ヒト白血球型抗原（Human　Leukocyte　Antigen；HLA）遺伝子の略称。膨大な種類がある白血球の血液型を決定する遺伝子群であり、古典的HLA遺伝子（HLA−A、HLA−B、HLA−C、HLA−DRB１、HLA−DQA１、HLA−DQB１、HLA−DPA１、HLA−DPB１）と非古典的HLA遺伝子（HLA−E、HLA−F、HLA−G、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DOA、HLA−DOB）に区別される。HLA遺伝子は免疫応答反応をつかさどり、多くの疾患に対する発症リスクが知られている。外来性の病原体の認識に関わることが知られている古典的HLA遺伝子と比較して、非古典的HLA遺伝子の生体内での機能や疾患発症への関与は研究が遅れていた。

　２．自己免疫疾患
　　本来、細菌やウイルスなどの外来性の病原体を体内から排除するために機能している免疫システムが、誤って自分の体に対しても反応してしまうために生じる疾患の総称。

　３．疾患感受性遺伝子
　　疾患の発症に関わる遺伝子。遺伝子変異によって、疾患が発症しやすくなったり、逆に発症しにくくなったりする。

　４．HLA　imputation法
　　HLA遺伝子配列の個人差をスーパーコンピュータ上で高精度に予測する遺伝統計解析手法。対象人種集団におけるHLA遺伝子配列や近傍の遺伝子配列個人差のゲノムデータを学習用の参照データとしてあらかじめ決定しておき、解析対象となるゲノムデータにおけるHLA遺伝子配列を参照データに基づき統計学的に予測する。理研を中心とする共同研究グループにより、２０１５年に日本人集団に対しても実装された（注２）。
　　注２）２０１５年６月２日プレスリリース「バセドウ病の発症を予測するバイオマーカーを同定（http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150602_1/）」

　５．オーダーメイド医療
　　テーラーメード医療、個別化医療ともいう。個人の遺伝情報に基づいて行われる医療のこと。疾患のタイプや、治療薬の効果、副作用の有無などを事前に見積もり、個々人に合わせた適切な医療を行うことを目標とする。

　＊図１・２は添付の関連資料を参照