理研、双極性障害（躁うつ病）にデノボ点変異が関与していることを解明

双極性障害（躁うつ病）にデノボ点変異が関与
−双極性障害患者やその家族とのパートナーシップにより明らかに−


■要旨
　理化学研究所脳科学総合研究センター精神疾患動態研究チームの加藤忠史チームリーダー、片岡宗子大学院生リサーチ・アソシエイト（研究当時）、的場奈々大学院生リサーチ・アソシエイト（研究当時）、高田篤研究員（研究当時）らの共同研究グループ（※）は、双極性障害（躁うつ病）［１］に、両親にはなく子で新たに生じる「デノボ点変異［２］」が関与していることを、双極性障害患者とその両親のトリオ７９組の全エクソン（ゲノムのうちタンパク質をコードしている部分）の塩基配列を解読・解析することにより明らかにしました。

　遺伝子配列の個人差が双極性障害の発症リスクに関わることが、双生児研究などから示されています。また遺伝子配列の個人差には、両親から受け継ぐものとともに、子において新たに生じる突然変異があることが知られています。近年、両親にはなく、子において新たに生じたデノボ点変異のうち、特にタンパク質配列（タンパク質のアミノ酸配列）を変化させる変異が、自閉スペクトラム症［３］や統合失調症［４］の発症に関与していることが分かってきました。しかし、双極性障害とデノボ点変異の関連についての報告はありませんでした。

　共同研究グループは、双極性障害患者とその両親のトリオ７９組において、全エクソンの塩基配列を解読しました。さらにトリオ７９組のデータと、過去の研究で報告された統合失調感情障害［５］の患者で認めるデノボ点変異のデータを組み合わせた複合的な解析を実施しました。

　その結果、双極性障害患者では、一般人口ではタンパク質配列を変化させるデノボ点変異がほとんどない遺伝子に、“タンパク質配列を変化させるデノボ点変異”が多いことが分かりました。また、双極I型障害［１］患者と統合失調感情障害患者を組み合わせたグループでは、健常対照群と比べて、タンパク質配列を変化させるデノボ点変異が多いことが分かりました。さらに、このようなデノボ点変異を持つ双極性障害患者は、発症年齢が若いことも分かりました。これらの知見は、躁・うつの症状を伴う精神疾患群のうち、特に早期発症かつ症状が比較的重い群（双極I型障害と統合失調感情障害）では、タンパク質配列を変化させるデノボ点変異が発症リスクに関与していることを示しています。

　今回の研究では、複数の患者で同じ遺伝子にタンパク質配列を変化させるデノボ点変異を持っているケースはなく、双極性障害の原因遺伝子を特定することはできませんでした。今後、どの遺伝子の変異が双極性障害の原因となるのかを特定することで、双極性障害の原因解明、治療法・診断法の開発につながると期待できます。

　本研究は、米国の科学雑誌『Molecular　Psychiatry』に掲載されるのに先立ち、オンライン版（５月２４日付け）に掲載されます。

※共同研究グループ
　理化学研究所　脳科学総合研究センター　精神疾患動態研究チーム
　チームリーダー　加藤　忠史（かとう　ただふみ）
　大学院生リサーチ・アソシエイト　片岡　宗子（かたおか　むねこ）（研究当時）（現　医療法人鳳生会成田病院　医師）
　大学院生リサーチ・アソシエイト　的場　奈々（まとば　なな）（研究当時）（現　理研統合生命医科学研究センター　統計解析研究チーム　リサーチアソシエイト）
　研究員　高田　篤（たかた　あつし）（研究当時）（現　横浜市立大学医学部遺伝学教室　講師）
　研究員　澤田　知世（さわだ　ともよ）
　テクニカルスタッフI　数野　安亜（かずの　あんあ）
　テクニカルスタッフI　石渡　みずほ（いしわた　みずほ）

　獨協医科大学　精神神経医学講座
　講師　藤井　久彌子（ふじい　くみこ）

　山口大学大学院医学系研究科　高次脳機能病態学分野
　准教授　松尾　幸治（まつお　こうじ）


■背景
　双極性障害（躁うつ病）は人口の１％弱の人々がかかる疾患で、統合失調症とならび二大精神疾患の１つとされています。治療には気分安定薬などが有効ですが、副作用のために服用を中断した結果、再発してしまう患者が多いことや、初めて発症した場合のうつ状態では診断が難しいため、適切な治療を受けられるまで何年もかかる場合があります。そのため、新たな治療法・診断法の開発が求められています。

　双極性障害では、一卵性双生児における発症の一致率（双生児のどちらも発症する率）が二卵性双生児における発症の一致率に比べて高いことなどから、その原因にゲノム要因が関与していることが指摘されています。また、最近の大規模な全ゲノム関連研究によって、カルシウムチャネルに関わる遺伝子などの配列の個人差（遺伝子多型［６］）と疾患リスクの関連が見出されました。しかし、ひとつひとつの遺伝子多型の影響は小さく、こうした知見を原因解明や治療法・診断法の開発につなげることは容易ではありません。そのため、より大きな効果を持つゲノム要因を特定することが重要です。

　近年、ゲノム解析技術の進歩とともに、両親にはなく、子で新たに生じた「デノボ点変異」を網羅的に解析することが可能になりました。また、デノボ点変異は誰もが持っていますが、そのうち、“タンパク質配列（タンパク質のアミノ酸配列）を変化させるデノボ変異”の一部が、自閉スペクトラム症や統合失調症の発症に関与することが見出されています。また、デノボ点変異は父親の加齢とともに増えることが知られており、父親の高年齢が危険因子となる疾患では、デノボ点変異が疾患リスクに関与することが考えられます。双極性障害は、自閉スペクトラム症や統合失調症とともに、精神疾患の１つとして知られていますが、デノボ点変異との関連についての報告はありませんでした。


■研究手法と成果
　共同研究チームは、双極性障害も他のデノボ点変異が関与する疾患と同様の特徴を持っていることに着目し、双極性障害患者とその両親のトリオで、全エクソン（ゲノムのうちタンパク質をコードしている部分）の塩基配列を解読しました。全国の双極性障害研究者が参加している、患者・家族と研究者のネットワーク「双極性障害研究ネットワーク［７］」などを通じて参加者を募り、７９家系から得られたデータの解析を行いました。その結果、子の４２人に合計７０個の遺伝子でデノボ点変異があり、残りの３７人はデノボ点変異を持っていませんでした。

　次に、これらのデノボ点変異によって影響される遺伝子の特徴について調べました。“タンパク質配列を変化させるデノボ点変異”を認める遺伝子のうち、タンパク質の機能を失わせる「機能喪失変異」がある遺伝子には、一般人口ではタンパク質配列を変化させるデノボ点変異がほとんど起きない遺伝子が、有意に多く含まれていることが分かりました（図１）。これは、双極性障害患者でタンパク質配列を変化させるデノボ点変異が見つかった遺伝子は、一般人口で同様の変異が見つかる遺伝子とは異なった特徴を持つことを示しています。

　また、同様の所見は、自閉スペクトラム症や統合失調症を対象とした大規模研究でも認められています。そのため、双極性障害もタンパク質配列を変化させるデノボ点変異が疾患リスクに関与することを示しています。

　引き続いて、タンパク質配列を変化させるデノボ点変異を持つ患者と、持たない患者の臨床情報を比較すると、デノボ点変異を持つ患者の方が、有意に若い年齢で発症していることが分かりました（図２）。

　さらに、海外の研究グループが既に報告している統合失調感情障害のデータと、上述の７９家系のデータを合わせて、より大規模な解析を行いました。その結果、双極I型障害と統合失調感情障害を組み合わせたグループでは、健常対照群（この場合は、自閉スペクトラム症家系における健常な兄弟姉妹）と比べて、タンパク質配列を変化させるデノボ点変異が全体として有意に多いことが分かりました。

　これらの所見を総合的に解釈すると、自閉スペクトラム症や統合失調症の場合と同様に、双極性障害でもタンパク質配列を変化させるデノボ点変異が疾患リスクに寄与し、特に早期発症かつ、症状が比較的重い群（双極I型障害と統合失調感情障害）では、タンパク質配列を変化させるデノボ点変異が発症リスクに関与しているということができます。


■今後の期待
　今回の結果は、双極性障害にデノボ点変異が関係していることを示しています。一方で、例えばデノボ機能喪失変異を認めた遺伝子のうち、どれが本当に双極性障害に関係しているかを証明することはできていません。今後、より大規模な研究を行い、複数の患者でタンパク質配列を変化させるデノボ点変異を認める遺伝子を同定することができれば、真の「双極性障害原因遺伝子」の特定に近づくと考えられます。このような遺伝子の同定は、現在の双極性障害の生物学的研究において大きな障壁となっている、妥当な疾患モデル（遺伝子改変動物、患者由来iPS細胞など）が存在しないという問題の解決につながると期待できます。

　また今回、双極性障害トリオ家系の全エクソン解析によって双極性障害とデノボ点変異の関連を明らかにしたことは、患者とその家族と、研究者とのパートナーシップに基づいて意義ある研究を進めた好例といえます。今後、よりパートナーシップを深めていくことが、双極性障害の原因解明、診断法・治療法の開発を目指す上での大きな力になります。


■原論文情報
　・Muneko　Kataoka（＊），Nana　Matoba（＊），Tomoyo　Sawada，An−a　Kazuno，Mizuho　Ishiwata，Kumiko　Fujii，Koji　Matsuo，Atsushi　Takata（＋），Tadafumi　Kato（＋），"Exome　Sequencing　for　Bipolar　Disorder　Points　to　Roles　of　De　Novo　Loss−of−function　and　Protein−altering　Mutations"，Molecular　Psychiatry，doi：１０．１０３８／MP．２０１６．６９
　　（＊　co−first　authors，＋　co−corresponding　authors）


■発表者
　理化学研究所
　脳科学総合研究センター（http://www.riken.jp/research/labs/bsi/）
　精神疾患動態研究チーム（http://www.riken.jp/research/labs/bsi/mol_dyn_ment_disord/）
　チームリーダー　加藤　忠史（かとう　ただふみ）
　大学院生リサーチ・アソシエイト　片岡　宗子（かたおか　むねこ）（研究当時）
　（現　医療法人鳳生会成田病院　医師）
　大学院生リサーチ・アソシエイト　的場　奈々（まとば　なな）（研究当時）
　（現　理研統合生命医科学研究センター　統計解析研究チーム　リサーチアソシエイト）
　研究員　高田　篤（たかた　あつし）（研究当時）
　（現　横浜市立大学医学部遺伝学教室　講師）


　◇補足説明・図１〜２は添付の関連資料を参照