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東北大、神経変性疾患発症に重要なメカニズムを解明
神経変性疾患発症に重要なメカニズムを解明
〜小胞輸送制御因子 ESCRTの異常が神経細胞死を引き起こす〜
【研究概要】
東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野長谷川隆文(はせがわ たかふみ)講師、青木正志(あおきまさし)教授らのグループは、宮城県立がんセンター研究所田中伸幸(たなか のぶゆき)教授との共同研究により、神経変性疾患の脳内にみられる異常凝集タンパク蓄積と神経細胞死のプロセスに、小胞輸送制御因子ESCRT(エスコート)が重要な役割を果たすことを明らかにしました。本研究は、神経変性疾患発症メカニズムの一端を解明するものであると共に、同疾患の新たな治療開発へ貢献することが期待されます。
研究成果は、2016年4月26日午後6時(GMT標準時4月26日午前10時)英科学誌Scientific Reports誌(電子版)に掲載されます。本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)難治性疾患実用化研究事業「運動失調症の分子病態解明・治療法開発に関する研究」・「プリオノイド蛋白質の凝集・伝播を標的とした神経コンフォメーション病の治療法開発」、日本学術振興会(JSPS)科学研究費助成事業新学術領域研究「脳タンパク質老化と認知症制御」、科学研究費助成事業基盤B・基盤Cの支援を受けて行われました。
【ポイント】
・神経変性疾患では異常タンパク質の蓄積により神経細胞死が生じる
・小胞輸送制御因子 ESCRTは脳内異常タンパクのオートファジー分解に必要
・ESCRTの異常障害は小胞体ストレスにより神経細胞死を誘発する
・アポトーシスおよびネクロトーシス阻害剤が神経変性の阻止に有効である
【研究内容】
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病などに代表される神経変性疾患の治療は今なお対症療法に限定され、進行抑制効果を持つ根治療法は存在しないのが現状です。これらの疾患では、脳内に毒性を有する異常なタンパクが凝集・蓄積することで神経細胞が徐々に変性し、やがては死滅してしまいます。正常な神経細胞では、オートファジー(注1)とよばれる細胞内機構が働いており、異常タンパクは適切に分解され蓄積しない様になっています。今回我々は、遺伝子破壊マウスおよび培養神経細胞モデルを用い、(1)ESCRT(Endosomal Sorting Complex Required for Transport)(注2)とよばれる細胞内の物質輸送(小胞輸送(注3))に重要な分子の異常により、マウス脳内に異常タンパク質の蓄積が起こり、その結果神経変性による運動機能低下と寿命短縮が生じること、および(2)ESCRT欠損神経細胞では異常タンパク質のオートファジーによる分解が停滞していることを発見しました(図1)。また、(3)ESCRTの欠損により蓄積した異常タンパク質が細胞に持続的なストレスを与え、小胞体ストレス・ストレスキナーゼ(注4)の活性化をへてアポトーシス(注5)およびネクロトーシス(注6)とよばれる2つの細胞死メカニズムによって、神経細胞が死滅することを突き止めました(図2)。さらに、(4)アポトーシス阻害剤に加えネクロトーシス阻害剤(ネクロスタチン−1)が、ESCRT欠損による神経細胞死を抑制することを明らかにしました。
異常タンパク質の蓄積とその除去は多くの神経変性疾患に共通した重要なプロセスであると推定されていることから、ESCRTはこれらの疾患の根幹病態に関与している可能性があります。今後患者剖検脳を用いたESCRT分子、ネクロトーシス経路の活性化の確認や、経口投与可能なネクロトーシス阻害剤を用い神経変性疾患モデル動物での治療実験を実施する予定です。
※用語説明・図1〜2は添付の関連資料を参照
【論文題目】
ESCRT−0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress−mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways「ESCRT−0 障害は凝集タンパクのオートファジー分解を阻害し、小胞体ストレス誘導を介したアポトーシス・ネクロトーシスにより神経変性を引き起こす」Oshima R,Hasegawa T(*),Tamai K,Sugeno N,Yoshida S,Kobayashi J,Kikuchi A,Baba T,Futatsugi A,Sato I,Satoh K,Takeda A,Aoki M and Tanaka N.(*corresponding author)
Scientific Reports 2016,6:24997.DOI:10.1038/srep24997