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産総研、ヒトの神経細胞の発生を調節するタンパク質の機能を発見

2016-03-31

ヒトの神経細胞の発生を調節するタンパク質の機能を発見
−ヒトに特徴的な機構の存在を示唆−


■ポイント
 ・ヒト胎児脳の神経細胞の発生にLSD1と呼ばれる酵素が重要な役割を果たすことを発見
 ・LSD1の神経発達における役割がヒトに特徴的である可能性を示唆
 ・失われた脳機能を回復させるための効率的な神経細胞の供給への貢献に期待


■概要
 国立研究開発法人 産業技術総合研究所【理事長 中鉢 良治】(以下「産総研」という)バイオメディカル研究部門(https://unit.aist.go.jp/bmd/)【研究部門長 近江谷 克裕】脳機能調節因子研究グループ 平野 和己 研究員と波平 昌一 研究グループ長は、遺伝子の情報の読み取りを制御する酵素の一つであるLSD1が、ヒトの胎児脳の発達を調節する新たな機能を持つことを発見した。

 今回、ヒト胎児の脳内で神経細胞へと分化する神経幹細胞を培養し、その細胞を用いて神経細胞への分化を促すタンパク質や酵素の探索を行って、LSD1が分化を促す新たな作用をもつことを発見した。このLSD1の働きは、マウスの神経幹細胞では観察されなかったことから、ヒトの脳の発達に特徴的な現象である可能性が示された。神経幹細胞でのLSD1の機能をさらに調べることで、複雑に進化してきたヒトの脳の発達についての理解が深まるとともに、脳梗塞やパーキンソン病などの神経疾患治療のための、高効率な神経細胞供給の実現が期待される。

 なお、本成果は、2016年3月28日に科学誌STEM CELLSにオンライン掲載される。

 ※概略図は添付の関連資料を参照


■開発の社会的背景
 超高齢化社会を迎えた現在、失われた脳機能を再生させる試みに注目が集まっている。特に、生体外で新たに作られた神経細胞を移植して神経機能を補填しようとする研究は世界規模で行われている。そのため、生体外で培養可能な神経幹細胞を、より効率的に神経細胞へ分化させる技術の開発が期待されている。

 こうした研究の多くでは、実験モデルとしてマウスなどのげっ歯類の神経幹細胞が用いられてきた。しかし、ヒトの脳はげっ歯類の脳に比べ、神経細胞の数も多くかたちも複雑なため、それぞれ異なった仕組みで神経幹細胞神経細胞へと分化すると考えられるが、これまで十分な解明がなされていなかった。そのため、ヒトの神経細胞の産生機構の解明が待たれている。


■研究の経緯
 産総研は、細胞の機能の理解や解明に基づく創薬のための基盤技術の開発を推進してきた。この中でバイオメディカル研究部門では、神経疾患のための創薬技術に資する新しい実験モデルとして、ヒト胎児由来の神経幹細胞を利用し、神経細胞産生機構の解明に取り組んできた。

 今回、神経幹細胞の中で「エピジェネティクス制御機構」というDNA(遺伝子)からの情報の読み取りを調節する機構に着目し、この機構に係わるタンパク質の中から、ヒトの神経細胞への分化に密接に関わるものの探索を行った。

 なお、本研究の一部は、独立行政法人 日本学術振興会の科学研究費助成事業「基盤研究(C)」(課題番号:26430083)と「若手研究(B)」(課題番号:15K21661)による支援を受けて行った。


■研究の内容
 DNAは細胞の核内で、ヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付いて存在している。細胞外の環境変化に応じて、ヒストンタンパク質が特殊な酵素により化学的な修飾を受けると、DNAとの結合力が変化し、DNAからの情報の読み取りが調整され、細胞の分化や増殖が制御される。今回このエピジェネティクス制御機構に着目して、ヒトの神経幹細胞における、神経細胞への分化に関わるヒストンタンパク質修飾酵素の探索を行った。その結果、LSD1の働きを妨げる薬剤(LSD1阻害剤)をヒト神経幹細胞に添加すると、神経細胞への分化が抑制されることを発見した(図1)。これは、LSD1の働きがヒトの神経細胞の産生に重要な役割を果たすことを示している。

 ※図1は添付の関連資料を参照

 さらに、LSD1の働きを阻害すると、HEYLと呼ばれるタンパク質の発現が増加した。また、HEYLが胎児の脳内では神経幹細胞だけで発現していることや、その発現量が増加すると、神経細胞の産生が抑制されることがわかった(図2)。すなわち、HEYLがヒト神経幹細胞での神経産生を抑制していることを今回初めて明らかにした。これらのことから、LSD1は、HEYLの発現を抑制することで、神経幹細胞から神経細胞への分化を促しているとわかった。

 ※図2は添付の関連資料を参照

 比較のため、マウスの神経幹細胞を用いて同様の実験を行った。その結果、マウス由来神経幹細胞では、ヒト神経幹細胞で見られたような、LSD1阻害剤による神経細胞への分化抑制作用がなかった。また、HEYL発現量も増加しなかった。これらの結果から、今回明らかにしたヒトの神経細胞の産生メカニズムは、ヒトに特徴的である可能性が示された。このことは、今回ヒト神経幹細胞で発見された仕組みが、長い進化の過程で得られた新しいものである可能性を示唆している(図3)。

 ※図3は添付の関連資料を参照


■今後の予定
 現在、ヒトのiPS細胞から神経幹細胞を樹立し、そこから効率的な神経細胞の産生を促す技術を確立することで、損傷や疾患などにより失われた神経機能の回復に繋げていく試みが行われている。今後は、今回明らかになったLSD1の新しい機能をより詳細に解析して、LSD1を利用することで、効率的な神経細胞産生技術の開発を目指す。

 また、ヒトの脳は他の哺乳類と比べ格段に大きく複雑である。今後、ヒト神経幹細胞神経細胞への分化についての詳細な解析を行い、今回発見したLSD1の働きのような、ヒトに特徴的な新たな機構をさらに見つけ出していくことを目指す。


■用語の説明

 ※添付の関連資料を参照



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