東京医科歯科大など、変形性膝関節症の新規治療の開発に動物モデルを用いて成功

変形性膝関節症の進行を抑えるのに滑膜幹細胞の定期的関節内注射が有効
〜軟骨を保護する多数の栄養因子の産生が明らかに〜


■ポイント
　○国内に約８５０万人いる変形性膝関節症の新規治療の開発に動物モデルを用いて成功しました。
　○滑膜幹細胞を定期的に関節内注射することで変形性膝関節症の進行が抑えられました。
　○滑膜幹細胞が軟骨保護作用のある多数の栄養因子を産生することを明らかにしました。
　○変形性膝関節症の治療応用への展開が期待されます。

　東京医科歯科大学　再生医療研究センターの関矢　一郎　教授と大関　信武　助教らの研究グループはラットを用いた研究で、膝関節の滑膜より培養した体性幹細胞（滑膜幹細胞）を定期的に関節内注射することで、変形性膝関節症の進行を予防することに成功しました。関節内に投与した細胞は急速に数が減少するため、慢性の病態である変形性膝関節症に対しては１回の投与では効果が十分でなく、定期的に投与する事が有効であることを明らかにしました。また、関節内に投与した滑膜幹細胞のほとんどは滑膜に生着し、軟骨を保護する多数の栄養因子を産生することを明らかにしました。この研究は科学技術振興機構「再生医療実現拠点ネットワークプログラム　再生医療の実現化ハイウェイ（平成２７年度より日本医療研究開発機構所管）」の支援のもとで行われたもので、その研究成果は国際科学誌Osteoarthritis　and　Cartilage（変形性関節症と軟骨）に、平成２８年２月１２日午前１１時（英国時間）にオンラインで発表されます。

　※参考画像は添付の関連資料を参照


＜研究の背景＞
　変形性膝関節症は膝関節軟骨の摩耗・消失を特徴とする主に加齢に伴う疾患であり、日本には８５０万人の患者がいると推定されています。その病態は複雑なため、いまだ根本的な治療薬は開発されていません。
　本研究グループはこれまでに滑膜由来の体性幹細胞（滑膜幹細胞）を、関節鏡を使用して軟骨欠損部に移植することで、軟骨を再生させ、半月板損傷を修復させる治療法の開発に取り組んできました。本研究では、変形性膝関節症の進行の予防のための効果的な滑膜幹細胞投与方法の確立とその作用機序を明らかにすることを目的としました。


＜研究成果の内容＞
　変形性膝関節症を発症させるため、ラットの膝前十字靱帯を切離しました。無処置の場合には、切離後８週で軟骨損傷と滑膜炎を認めましたが、術後１週より滑膜幹細胞を毎週関節内に投与すると、軟骨変化と滑膜炎の進行が明らかに抑えられました。一方、滑膜幹細胞を１回だけ関節内に投与しても、効果が限定的であることが認められました。細胞を追跡できるように遺伝子改変ラットから樹立した滑膜幹細胞を関節内注射して、イメージング技術を用いて関節内注射後の滑膜幹細胞の動態を経時的に解析すると、１回のみの投与では３−４週で投与細胞はほぼ消失しましたが、毎週投与した場合は常に検出されました。これらのことから、滑膜幹細胞の効果を十分に維持するには、定期的に投与することが有効であることがわかりました。
　また関節内注射した細胞は関節内において軟骨や半月板には分布せず、滑膜に生着していました。さらに滑膜に生着した滑膜幹細胞は、投与前と変わらず幹細胞の特徴を維持していました。ヒトの滑膜幹細胞をラットに関節内注射して遺伝子発現変化を調べると、滑膜生着後に１，０６０種類のヒト遺伝子の発現が上昇し、このなかには軟骨保護や炎症抑制に関するものが多数ありました。これらのことから、関節内注射した滑膜幹細胞は滑膜に生着後も幹細胞の特徴を維持したまま、軟骨保護や炎症抑制に関連する栄養因子を産生することで、軟骨の摩耗を抑えるという機序が明らかになりました。


＜研究成果の意義＞
　近年、変形性膝関節症に対して脂肪組織由来の体性幹細胞を１回だけ関節内注射する治療法が、日本でも保険外診療として行われています。しかし慢性の病態に対する１回だけの幹細胞投与では長期にわたり効果を維持するには十分ではないと考えられ、その効果に対する機序も明確ではありませんでした。今回、本研究グループは変形性膝関節症モデルを用いて、幹細胞を１回ではなく定期的に投与する必要性と、投与した細胞の動態・作用機序を初めて明らかにしました。この研究成果を踏まえ、今後、変形性膝関節症の予防・治療を目的として、滑膜幹細胞の定期的関節内注射による臨床研究を計画する予定です。