理研と東大と琉球大、２型糖尿病に関わる新たな遺伝子領域を発見

２型糖尿病に関わる新たな遺伝子領域を発見
−新たな治療薬開発の一助に−


■要旨
　理化学研究所（理研）統合生命医科学研究センター腎・代謝・内分泌疾患研究チームの前田士郎チームリーダー（琉球大学医学研究科　教授）、今村美菜子客員研究員（琉球大学医学研究科　准教授）と東京大学大学院医学系研究科／東京大学医学部附属病院の門脇孝教授らの共同研究チームは、日本人４万人以上を対象としたゲノムワイド関連解析（GWAS）［１］を行い、日本人の２型糖尿病［２］の発症に関わる７つの疾患感受性遺伝子領域を新たに同定しました。また、疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子と、２型糖尿病治療薬のターゲット遺伝子とのつながりを調べることで、新規治療薬候補を同定しました。
　２型糖尿病は、生活習慣などの環境要因とともに遺伝要因が発症に関与することが知られています。これまでに国内外の研究グループによって精力的にGWASが実施され、２型糖尿病の発症に関与する疾患感受性遺伝子領域が数多く報告されています。しかし、日本人における遺伝要因を解明するためには、日本人を対象としたGWASを行う必要があります。
　共同研究チームは日本人集団のみを用いた２型糖尿病GWASとしては最大規模となる約４万人のゲノムの一塩基多型（SNP）［３］を網羅的に解析し、別の日本人集団約１万３千人のゲノムを用いた検証解析を経て、疾患感受性との関連が認められる７つの遺伝子領域を同定しました。また、約２２万人の外国人のゲノムを用いて関連を検証した結果、日本人集団で同定された７領域のうち５領域で、外国人においても疾患感受性との関連が再現されました。さらに、今回同定した７領域と既知の疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子について多様な生物学的データベースとの網羅的な照合を行い、疾患感受性遺伝子と創薬データベース上のターゲット遺伝子とのつながりを調べたところ、既存の２型糖尿病治療薬に加えて、その他の病気の治療薬として開発されている薬の中にも２型糖尿病の疾患感受性遺伝子領域をターゲットとしているものが複数存在することがわかりました。これらの薬は２型糖尿病治療に適応できる可能性があり、新たな治療薬開発の一助となることが期待できます。
　本研究は、文部科学省が推進するオーダーメイド医療の実現プログラム［４］の支援のもと行われました。成果は、英国のオンライン科学雑誌『Nature　Communications』（１月２８日付：日本時間１月２８日）に掲載されます。

　※共同研究チーム
　理化学研究所　統合生命医科学研究センター　腎・代謝・内分泌疾患研究チーム
　　チームリーダー　前田　士郎（まえだ　しろう）
　　　（琉球大学大学院　医学研究科　先進ゲノム検査医学講座　教授）
　　客員研究員　今村　美菜子（いまむら　みなこ）
　　　（琉球大学大学院　医学研究科　先進ゲノム検査医学講座　准教授）

　東京大学大学院医学系研究科／東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科
　　教授　門脇　孝（かどわき　たかし）
　　准教授　山内　敏正（やまうち　としまさ）


１．背景
　糖尿病患者数は全世界で３億人を超え、２０３５年には５億９千万人に達するとされています。また、日本の糖尿病患者数は予備群をあわせるとその数は２，０００万人以上と推測されています。糖尿病患者のおよそ９割は２型糖尿病が占めています。（注１）２型糖尿病の発症には生活習慣病などの環境要因のみならず遺伝要因が関与しています。これまでに国内外の研究によって８０以上の２型糖尿病疾患関連遺伝子領域が見つかっていますが、多くは欧米人を対象とした解析で発見されたものです。最近では、複数の異なる民族集団の結果を統合した大規模なGWASの成果も報告されていますが、人種によって２型糖尿病を引き起こす仕組みは異なると考えられています。実際、日本人以外を対象とした解析で見つかった遺伝子領域には、日本人の２型糖尿病との関連が見られないものも存在します。日本人における２型糖尿病の遺伝要因を解明するためには、日本人を対象としたGWASを行う必要がありました。

　注１）国際糖尿病連合（IDF）「糖尿病アトラス第６版２０１４UPDATE」https://www.idf.org/diabetesatlas
　　厚生労働省「平成２４年国民健康・栄養調査」http://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/0000032074.html


２．研究手法と成果
　共同研究チームは、日本人集団のみを用いた２型糖尿病GWASとしては最大規模となる約４万人のゲノムの一塩基多型（SNP）の網羅的な解析を行いました。具体的には、Biobank　Japan［４］に登録されている２型糖尿病患者１５，４６３人と非患者２６，１８３人の日本人集団のDNAサンプルを用いてGWASを行いました。ヒトのゲノム全体をカバーする約５８０万のSNPを調べたところ疾患感受性との関連を示す遺伝子領域を新たに１７ヵ所発見しました。この遺伝子領域について、患者７，９３６人と非患者５，５３９人からなる別の日本人集団で再現解析を行いました。GWASと再現解析の結果を統合した結果、疾患感受性との強い関連を示す７つの遺伝子領域（CCDC８５A、FAM６０A、DMRTA１、ASB３、ATP８B２、MIR４６８６、INAFM２）を同定しました（図１）。これらの遺伝子領域に含まれるSNPのうち、発症しやすいタイプのSNP（リスクアレル）を持つ人は、リスクアレルを持たない人に比べ、１．１〜１．２倍程度、２型糖尿病にかかりやすいことが分かりました。次に、日本人以外の複数の民族（東アジア人、南アジア人、欧米人、メキシコ人）の患者６５，９３６人と非患者１５８，０３０人を用いて検証解析を行ったところ、日本人集団で同定された７領域のうち５領域で疾患感受性との関連が再現されました。これまでの世界的なGWASで、複数の民族に共通する２型糖尿病の疾患感受性遺伝子領域はすでに同定済で、さらなる同定は困難と考えられていました。しかし、この結果は、日本人のような遺伝的に均一な集団を用いた大規模GWASが、日本人特有の疾患感受性遺伝子領域だけでなく複数の民族に共通した疾患感受性遺伝子領域の同定にも有用であることを示しました。
　さらに、これまでに解明された疾患感受性遺伝子領域の情報と多様な生物学的データベースおよび創薬データベース上の情報を照合し、新たな２型糖尿病治療薬のターゲットとなりうる遺伝子を探索しました（図１）。これは、２０１３年に統合生命医科学研究センターをはじめとした国際共同研究グループが開発した関節リウマチに対するゲノム創薬手法（注２）を２型糖尿病治療薬開発に応用したものです。

　注２）２０１３年１２月１３日プレスリリース「関節リウマチに対するゲノム創薬手法を開」
　　http://www.riken.jp/pr/press/2013/20131226_1/

　※図１は添付の関連資料を参照


　共同研究チームは、２型糖尿病に関連する８３の既知の遺伝子領域と今回新たに同定した７つを合わせた計９０の遺伝子領域の遺伝子について、多様な生物学的データベースとの網羅的な照合を行いました。これらの遺伝子と創薬データベース上のターゲット遺伝子とのつながりを調べた結果、既存の糖尿病治療薬に加えて糖尿病以外の病気に対する治療薬として開発中の薬剤の中にも２型糖尿病疾患感受性遺伝子をターゲットとしているものが複数存在していることがわかりました（図２）。その中でもKIF１１、GSK３B，JUNはそれぞれ癌、白血病、慢性関節リウマチに対する治療薬として、いずれも臨床試験中の薬剤のターゲット遺伝子であり、これらの薬剤は２型糖尿病の治療にも適応できる可能性があります。

　※図２は添付の関連資料を参照


３．今後の期待
　２型糖尿病だけでなく生活習慣病の治療法、治療薬の反応性には個人差があり、それぞれ最適な治療は異なると考えられます。本研究で明らかになった７つの疾患感受性遺伝子領域内の遺伝子を詳細に解析するなど、２型糖尿病発症のより詳しい機序を解明することで、個人の体質に合わせた治療法の確立につながる可能性があります。
　また、今後新たに得られるゲノム情報とさまざまな生物学データベースや創薬データベースの情報を総合的に活用することで、より多くの治療薬の開発が期待できます。


４．論文情報
　＜タイトル＞
　Genome−wide　association　studies　in　the　Japanese　population　identify　seven　novel　loci　for　type　２　diabetes
　＜著者名＞
　Minako　Imamura，Atsushi　Takahashi，　Toshimasa　Yamauchi　et　al．
　＜雑誌＞
　Nature　Communications
　＜DOI＞
　１０．１０３８／ncomms１０５３１


５．補足説明
　［１］ゲノムワイド関連解析（GWAS）
　疾患感受性遺伝子を見つける代表的な方法。ヒトゲノムを網羅した数百万〜１，０００万の一塩基多型を対象に、対象サンプル群における疾患との因果関係を評価できる。２００２年に世界で初めて理化学研究所で実施された手法であり（Ozaki　K　et　al．　Nature　Genetics，　２００２，　doi：１０．１０３８／ng１０４７）、以後世界中で精力的に実施されている。GWASとはGenome−Wide　Association　Studyの略。

　［２］２型糖尿病
　糖尿病はインスリン作用の不足により、慢性的に高血糖が持続する病気。正しく治療されないと、さまざまな臓器が侵され合併症をきたす。糖尿病に特有の糖尿病網膜症、腎症、神経障害といった細小血管症に加え全身の太い血管にも動脈硬化が進みやすくなり、心筋梗塞や脳梗塞を引き起こす。糖尿病患者では心筋梗塞や脳梗塞の危険が非患者に比べて２〜４倍増すとされている。２型糖尿病は、インスリン分泌低下とインスリン抵抗性（インスリンの働きが悪くなること）が合わさることによって血糖値が上昇し糖尿病になるタイプ。発症には、遺伝因子（家系）と環境因子（過食、肥満、運動不足などの生活習慣）の両者が深く関わっている。日本の糖尿病患者数は約１，１００万人で、そのうち９０％以上は２型糖尿病であると考えられている。

　［３］一塩基多型（SNP）
　ヒトの染色体にある全DNA情報（ヒトゲノム）は、３０億にもおよぶ文字の並び（塩基配列）で構成されている。この文字の並びは暗号（遺伝情報）となっており、その９９．７％は全人類で共通だが０．３％程度に個人差（遺伝子多型）のあることが分かっている。多くの遺伝子多型は違っていても影響はないが、一部は病気にかかりやすいことなどに関係していると考えられている。一塩基多型（SNP＝スニップ）とは、その文字の並びが１つだけ異なっているもので、３０億塩基の並びの中におよそ１，０００万カ所ある。

　［４］オーダーメイド医療の実現プログラム
　文部科学省リーディングプロジェクトとして２００３年から開始。東京大学医科学研究所に設置されているBiobank　Japanに収集されたDNAや血清試料、臨床情報を解析し、遺伝子の違いを基に病気や薬の副作用の原因などを明らかにして、新しい治療法や診断法を開発するためのプロジェクト。理研統合生命医科学研究センターは遺伝子解析の中心的な役割を果たしている。詳細はhttp://biobankjp.org参照。


６．発表者
　＜発表者＞
　理化学研究所　統合生命医科学研究センター　腎・代謝・内分泌疾患研究チーム
　　チームリーダー　前田　士郎（まえだ　しろう）
　　　（琉球大学大学院医学研究科先進ゲノム検査医学講座　教授）
　　客員研究員　今村　美菜子（いまむら　みなこ）
　　　（琉球大学大学院医学研究科先進ゲノム検査医学講座　准教授）
　東京大学大学院医学系研究科／東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科
　　教授　門脇　孝（かどわき　たかし）
　准教授　山内　敏正（やまうち　としまさ）