東大など、発熱に関わる脂質メディエーター産生の仕組みを発見

発熱に関わる脂質メディエーター産生の仕組みを発見


１．発表者：
　北　芳博（東京大学大学院医学系研究科　ライフサイエンス研究機器支援室　准教授／同研究科　リピドミクス社会連携講座　兼務）
　清水　孝雄（東京大学大学院医学系研究科　リピドミクス社会連携講座　特任教授／国立国際医療研究センター研究所　所長）
　狩野　方伸（東京大学大学院医学系研究科　神経生理学分野　教授）
　崎村　建司（◇）（新潟大学脳研究所　細胞神経生物学分野　教授）

　◇教授名の正式表記は添付の関連資料を参照


２．発表のポイント：
　◆発熱をおこすプロスタグランジンE2（PGE2、注１）が脳で産生される仕組みを明らかにしました。
　◆発熱性のPGE2は２−アラキドノイルグリセロール（脳内マリファナ様物質、注２）を原料にして作り出されることが分かりました。
　◆安全性の高い解熱剤や抗炎症剤等の開発に貢献することが期待されます。


３．発表概要：
　感染や炎症の際にみられる発熱は、脳内でプロスタグランジンE2（PGE2）という生理活性脂質が作用することによって起こりますが、発熱時にPGE2が産生される仕組みについて詳しいことはわかっていませんでした。
　今回、東京大学大学院医学系研究科の北芳博准教授、清水孝雄特任教授、狩野方伸教授、新潟大学の崎村建司教授らの研究グループは、発熱に関わるPGE2が脳内マリファナ様物質として知られる２−アラキドノイルグリセロール（２−AG）の分解により産生されることを発見しました。これまで、PGE2を始めとする炎症性脂質メディエーターの産生にはリン脂質を分解する酵素である細胞質型ホスホリパーゼA２α（cPLA２α）（◆）が関わっていると考えられていましたが、遺伝子欠損マウスを用いて発熱応答および脳内脂質代謝物の解析を行ったところ、cPLA２αではなく、モノアシルグリセロールリパーゼ（MGL）の働きで２−AGから産生されるPGE2が発熱応答に必要であることが明らかになりました。
　本研究の成果により、発熱というよく知られた生命現象の仕組みの理解が深まるともに、今後、さまざまな炎症性疾患を標的とした創薬や疾患メカニズムの解明に貢献することが期待されます。

　◆「A２α（cPLA２α）」の正式表記は添付の関連資料を参照


４．発表内容：
［研究の背景］
　人間の体温は通常３６℃〜３７℃に保たれていますが、病原体に感染したりケガをした場合などに体温の上昇、すなわち発熱が起こることはよく知られています。発熱応答は、病原体の増殖や活動を抑制するなど、正常な生体防御メカニズムの一つで、本来３７℃付近に保たれるように設定された「体温の設定値（setpoint）」が、より高い値（例えば３８℃〜４０℃）に変更されることにより起こる現象であると考えられています。体内でアラキドン酸の代謝により産生されるプロスタグランジンE2（PGE2）は、発熱応答に必須の脂質因子であることが知られていますが、発熱時にPGE2がどのような仕組みで産生されるのかについて、完全には分かっていませんでした。

［研究の内容］
　野生型マウスにリポポリサッカライド（LPS）を腹腔内投与することでみられる発熱応答は、モノアシルグリセロールリパーゼ（MGL）の遺伝子を欠損したマウスでは消失していました（図１・左）。一方、過去の研究において様々な炎症性の疾患や病態において脂質メディエーター産生に中心的な役割を果たすことが知られている細胞質型ホスホリパーゼA２α（cPLA２α）という酵素の遺伝子欠損マウスでは、正常な発熱応答がみられました（図１・右）。野生型マウスとMGL欠損マウスの脳室内に直接PGE2を投与した場合は、どちらも同じように発熱応答を示したことから、MGL欠損マウスでは発熱を引き起こすのに必要なPGE2が産生されなくなっている可能性が考えられました。
　そこで、LPS投与後のマウスの視床下部組織を採取し、脂質メタボローム解析により脂質を網羅的に分析したところ、MGL欠損マウスでは２−AGが蓄積するとともにPGE2の量が減少していることが分かりました。これらの結果から、MGLは２−AGを分解することでアラキドン酸を生じ、これが発熱に必要なPGE2の前駆体となっていると結論づけられました。
　さらに、脳において２−AGの主要な産生酵素として知られるジアシルグリセロールリパーゼα（DGLα）の遺伝子欠損マウスを用いて発熱応答を調べたところ、正常に発熱する（DGLαは発熱性の２−AG産生に必要ではない）ことが分かりました。本研究では発熱に関わる２−AG産生酵素の実体を明らかにするには至りませんでしたが、脳においては複数の２−AG産生経路が必要に応じて使い分けられている可能性が示唆されました。また、MGL欠損マウスの安静時の体温や概日体温変動は野生型マウスとの間に違いはなく、MGLにより２−AGから産生されるPGE2は生理的な体温維持・調節には無関係であることも分かりました。
　本研究により、発熱というよく知られた生命現象に関わる新たな脂質代謝経路が明らかになりました。今後、cPLA２αとMGLによる生理活性脂質産生経路が、さまざまな病態や生理機能においてどのように使い分けられているかを明らかにしていくことで、副作用の少ない解熱剤や抗炎症剤の開発が可能になることが期待されます。

［研究費・利益相反状態の開示］
　本研究の一部は、文部科学省科学研究費補助金（研究課題番号：２３７９０３５６および２５１１６７０７（北）、２４２２９００３（清水）、２１２２０００６および２５００００１５（狩野））の助成による成果です。
　リピドミクス社会連携講座は、その運営費および研究費の一部について、小野薬品工業株式会社および株式会社島津製作所により資金提供を受けています。これらの資金提供者が、研究の計画、データの収集および解析、論文の執筆および発表の意思決定において役割を担っていないことを表明します。


５．発表雑誌：
　雑誌名：PLOS　ONE（日本時間　７月２１日）
　論文タイトル：Fever　is　Mediated　by　Conversion　of　Endocannabinoid　２−Arachidonoylglycerol　to　Prostaglandin　E2
　著者：Yoshihiro　Kita（＊），Kenij　Yoshida，Suzumi　M．Tokuoka，Fumie　Hamano，Maya　Yamazaki，Kenji　Sakimura，Masanobu　Kano，Takao　Shimizu
　DOI番号：１０．１３７１／journal．pone．０１３３６６３
　アブストラクトURL：http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0133663


■用語解説：
　（注１）プロスタグランジン（PG）
　　プロスタグランジン類はアラキドン酸という脂肪酸が体内で代謝されて生じる物質で、ホルモンに似た様式で細胞や組織に対して働きかけることで生理機能を担います。PGE2は代表的なPGの一つで、発熱や炎症、疼痛増強、免疫調節、胃液分泌抑制、卵成熟・受精など様々な役割を担っており、また、癌細胞などで多く産生されることも知られています。

　（注２）２−アラキドノイルグリセロール（２−AG）
　　２−アラキドノイルグリセロールは分子内にアラキドン酸を有する中性脂質の一種です。脳内マリファナ様物質として知られ、食欲、鎮痛、抗不安、脳内報酬系（快感）に関わることが知られる生理活性脂質です。


■添付資料：

　※図１は添付の関連資料を参照