理研、炎症性腸疾患の発症に関わる３８カ所のゲノム領域を発見

炎症性腸疾患の発症に関わる３８カ所のゲノム領域を発見
―発症に関わる遺伝子の多くが欧米人と東アジア人で共通―


■要旨
　理化学研究所（理研）統合生命医科学研究センター統計解析研究チームの高橋篤　元チームリーダー（現　統計解析研究チーム　客員研究員）と久保充明副センター長、基盤技術開発研究チームの山崎慶子（◇）研究員、冬野雄太研修生らの研究グループ（※）が参加する「国際IBDジェネティクス・コンソーシアム（IIBDGC）」［１］は、炎症性腸疾患（IBD）［２］の発症に関わるゲノム領域を新たに３８カ所発見しました。

　◇研究員名の正式表記は添付の関連資料を参照

　炎症性腸疾患は消化管に炎症や潰瘍を起こす病気で、主にクローン病［３］と潰瘍性大腸炎［４］に分類されます。発症に遺伝的要因が関係することが知られ、これまでに欧米のグループを中心に発症に関わるゲノム領域が１５０カ所以上報告されています。しかし、アジア人など欧米以外の人種は患者数が少なく、報告されているゲノム領域はMHC領域［５］とその他６カ所だけでした。

　本研究では炎症性腸疾患で初めて、複数の人種を対象とした解析を行いました。まず、欧米人の５，９５６人のクローン病患者、６，９６８人の潰瘍性大腸炎患者、２１，７７０人の対照群を対象に、疾患の関連遺伝子を見つけるゲノムワイド関連解析（GWAS）［６］を行いました。次にGWASで分かった関連遺伝子を中心に、欧米人集団（クローン病患者１４，５９４人、潰瘍性大腸炎患者１０，６７９人、対照群２６，７１５人）と非欧米人集団（クローン病患者２，０２５人、潰瘍性大腸炎患者２，７７０人、対照群５，０５１人）に対して、頻度の低い多型も含め高密度に解析可能なイムノチップ解析［７］による追試を行いました。非欧米人集団の人種は、インド人、イラン人、東アジア人で、そのうち、クローン病患者１，３１８人、潰瘍性大腸炎患者７３６人、対照群３，３１１人が日本人であり、非欧米人集団で最も多い検体数となっています。

　最後にGWASとイムノチップ解析の結果をメタ解析［８］した結果、新たに炎症性腸疾患の発症に関わるゲノム領域を３８カ所発見しました。３８カ所のゲノム領域には、自食作用（オートファジー）や細菌やウィルスなどの侵入を防ぐ腸管上皮バリア、免疫細胞の１つであるT細胞の応答性など、炎症性腸疾患発症のメカニズムを知る上で重要な遺伝子が多数含まれていました。また、遺伝子多型のアレル頻度［９］や影響の強さであるオッズ比［１０］が人種ごとに異なっても、炎症性腸疾患の発症に関わるゲノム領域は欧米人と非欧米人で共通していることが分かりました。

　本研究で発見したゲノム領域を詳しく調べることで、炎症性腸疾患の発症メカニズム解明や治療標的分子の絞り込みが可能になると期待できます。

　本研究成果は、文部科学省が推進するオーダーメイド医療の実現プログラムの成果を活用したもので、米国の科学雑誌『Nature　genetics』オンライン版（７月２０日付け：日本時間７月２１日）に掲載されます。

　※研究グループ
　　理化学研究所　統合生命医科学研究センター
　　統計解析研究チーム
　　元チームリーダー（現　客員研究員）　高橋　篤（たかはし　あつし）（国立循環病研究センター　創薬オミックス解析センター　統合オミックス情報解析室長）
　　副センター長　久保　充明（くぼ　みちあき）

　　基盤技術開発研究チーム
　　研究員　山崎　慶子（やまざき　けいこ）
　　研修生　冬野　雄太（ふゆの　ゆうた）


■背景
　炎症性腸疾患は消化管に炎症や潰瘍を起こす難病の１つで、主にクローン病と潰瘍性大腸炎に分類されます。１０〜２０歳代の若者が発症しやすく、完治が難しいため生涯を通じて経過観察・治療が必要となります。米国や欧州諸国に患者が多いことが知られていますが、近年、日本や韓国などアジア地域でも患者が増えています。発症メカニズムは食事などの環境要因や遺伝的要因が関係していると考えられています。

　疫学調査により、炎症性腸疾患は遺伝要因が強く関係していることが分かっています。疾患の関連遺伝子を見つけるゲノムワイド関連解析（GWAS）などの遺伝疫学的手法は、検体数が多いほど発症に関わるゲノム領域を精度よく見つけることができます。そのため、炎症性腸疾患の患者数が多い欧米諸国を中心にGWASが多数行われ、発症に関わるゲノム領域が１５０カ所以上報告されています。

　研究グループは２００５年から日本人の炎症性腸疾患の遺伝要因を調査してきました。しかし、欧米以外の人種の患者数は少なく、非欧米人の炎症性腸疾患の遺伝要因ははっきりと分かっていませんでした。


■研究手法と成果
　本研究は、理研統合生命医科学研究センターの高橋篤　元チームリーダー（現　統計解析研究チーム　客員研究員）、久保充明副センター長らの研究グループが参加する「国際IBDジェネティクス・コンソーシアム（IIBDGC）」を中心に行われました。

　まず欧米人の５，９５６名のクローン病患者、６，９６８人の潰瘍性大腸炎患者、２１，７７０人の対照者群を対象にGWASを行いました。次にGWASで分かった関連遺伝子を中心に、欧米人集団（クローン病患者１４，５９４人、潰瘍性大腸炎患者１０，６７９人、対照群２６，７１５人）と非欧米人集団（クローン病患者２，０２５人、潰瘍性大腸炎患者２，７７０人、対照群５，０５１人）に対して、頻度の低い多型も含め高密度に解析可能なイムノチップ解析を用いた追試を行いました。イムノチップ解析は欧米人、イラン人、インド人、東アジア人（日本・韓国・中国）の４人種で行われました。東アジア人のうち、クローン病患者１，３１８人、潰瘍性大腸炎患者７３６人、対照群３，３１１人は日本人であり、非欧米人集団で最も多い検体数となっています。研究グループは日本人検体注）の解析を担当しました。最後にGWASの結果とイムノチップ解析の結果をメタ解析した結果、新たに３８カ所のゲノム領域が炎症性腸疾患に関わることを見つけました。

　同定した遺伝子ATG４Bは、ATG１６L１やIRGMなどと同様、自食作用（オートファジー）に関係する遺伝子です。OSMRは炎症に反応して、腸管のバリアを守ります。また、LY７５、CD２８、CCL２０、NFKBIZ、AHR、NFATC１は免疫細胞の１つであるT細胞の応答性に関係します。今回見つかった遺伝子はT細胞の活性化に関わることから、Th１７細胞だけではなく、さまざまなT細胞（ヘルパーT細胞、キラーT細胞など）の免疫記憶が炎症性腸疾患の発症に影響していることが分かりました。同定した遺伝子やその経路を調べることで、炎症性腸疾患の発症メカニズムがさらに明らかになると期待できます。

　これまで、炎症性腸疾患の発症に関わる遺伝子には人種差があると考えられてきました。今回、欧米人と東アジア人で人種間の炎症性腸疾患の遺伝的背景を比較しました（図）。その結果、遺伝子多型のアレル頻度やオッズ比の違いはあっても、炎症性腸疾患の発症に関わるゲノム領域のほとんどが人種間で共通していることが分かりました。

　注）下記の方々から検体提供を受けました。

　東京山手メディカルセンター　炎症性腸疾患センター
　高添　正和　部長、河口　貴昭　先生

　九州大学大学院　医学研究院　病態機能内科学
　北園　孝成　教授、江崎　幹宏　先生

　福岡大学　筑紫病院　消化器内科
　松井　敏幸　教授

　札幌厚生病院　IBDセンター
　本谷　聡　部長、田中　浩紀　先生

　東邦大学医療センター佐倉病院　消化器内科
　鈴木　康夫　教授、山田　哲弘　先生


■今後の期待
　日本の炎症性腸疾患の患者は増え続け、生活の質の低下と医療費が社会問題となっています。本研究により、炎症性腸疾患の発症に関わるゲノム領域の多くが欧米人と日本人で共通していることが分かり、治療の標的となる分子の選択範囲が広がりました。また、同定した遺伝子を調べることで、炎症性腸疾患の発症メカニズム解明の一助になると思われます。

　本研究のように多様な人種の患者を調べることで、世界共通の治療薬開発や診断方法の確立が期待できます。


■原論文情報
　・Jimmy　Z　Liu，Suzanne　van　Sommeren，Hailiang　Huang，Siew　C　Ng，Rudi　Alberts，Atsushi　Takahashi，Stephan　Ripke，James　C　Lee，Tejas　Shah，Shifteh　Abedian，Jae　Hee　Cheon，Judy　Cho，Naser　E　Dayani，Lude　Franke，Yuta　Fuyuno，Ailsa　Hart，Ramesh　C　Juyal，Garima　Juyal，Won　Ho　Kim，Andrew　P　Morris，Hossein　Poustchi，William　G　Newman，Vandana　Midha，Timothy　Orchard，Homayon　Vahedi，Ajit　Sood，Joseph　Y　Sung，Reza　Malekzadeh，Harm−Jan　Westra，Keiko　Yamazaki，Suk−Kyun　Yang，The　International　Multiple　Sclerosis　Genetics　Consortium，The　International　IBD　Genetics　Consortium，Jeffrey　C　Barrett，Behrooz　Z　Alizadeh，Miles　Parkes，Thelma　BK，Mark　J　Daly，Michiaki　Kubo，Carl　A　Anderson，Rinse　K　Weersma，“Association　study　discovers　３８　susceptibility　loci　for　inflammatory　bowel　disease　and　shows　pervasive　sharing　of　genetic　risk　across　diverse　populations”，Nature　genetics，doi：１０．１０３８／ng．３３５９


■発表者
　理化学研究所
　統合生命医科学研究センター（http://www.riken.jp/research/labs/ims/）
　統計解析研究チーム
　元チームリーダー（現　客員研究員）　高橋　篤（たかはし　あつし）

　統合生命医科学研究センター（http://www.riken.jp/research/labs/ims/）
　副センター長　久保　充明（くぼ　みちあき）

　統合生命医科学研究センター（http://www.riken.jp/research/labs/ims/）
　基盤技術開発研究チーム（http://www.riken.jp/research/labs/ims/genotyping_dev/）
　研究員　山崎　慶子（やまざき　けいこ）


　＊補足説明・図は添付の関連資料を参照