東大、関節リウマチの炎症と骨破壊を強力に促進する新たなT細胞を同定

関節リウマチの発症の鍵となるT細胞を発見
〜免疫反応を抑制するT細胞が関節の炎症と骨破壊を促進するT細胞へ変身〜


１．発表者：
　　高柳　広（東京大学大学院医学系研究科　病因・病理学専攻　免疫学講座　免疫学分野　教授）
　　小松　紀子（東京大学大学院医学系研究科　病因・病理学専攻　免疫学講座　免疫学分野　客員研究員）


２．発表のポイント：
　◆関節リウマチの炎症と骨破壊を強力に促進する新たなT細胞を同定しました。
　◆このT細胞が免疫を抑制する制御性T細胞から分化転換することを明らかにしました。
　◆新しく発見された関節リウマチ発症の鍵をにぎるT細胞は、自己免疫疾患の新しい治療法や診断マーカーの確立に貢献すると期待されます。


３．発表概要：
　関節リウマチは、自己の免疫系が自分自身の細胞を攻撃することによって起きる自己免疫疾患の中でも発症頻度が高く、関節の炎症と骨の破壊が主な症状です。このような自己免疫疾患は、免疫の司令塔であるT細胞のうち、自己に対する免疫応答を抑制するT細胞と促進するT細胞のバランスが破綻すると発症すると考えられています。しかし、関節リウマチの発症原因は不明な点が多く、また自己免疫疾患を促進するT細胞の発生メカニズムもこれまでよく分かってないため、根本的な治療法の確立が難しい状況にありました。
　東京大学大学院医学系研究科の高柳広教授と小松紀子客員研究員らの研究グループは、マウスを使った実験により自己免疫疾患の発症の鍵となるT細胞（exFoxp３Th１７細胞）を新たに発見し、この細胞が免疫を抑制するT細胞からの分化転換により発生することを見いだしました。関節リウマチモデルマウスへの細胞移入実験やトランスクリプトーム解析（注１）などの手法により、今回発見した新たなT細胞はこれまで知られていたT細胞よりも関節の炎症や骨破壊を強力に引き起こすとともに、他に類を見ない遺伝子群を発現することを明らかにしました。
　本研究により新たに発見されたT細胞は、関節リウマチだけでなく多発性硬化症や全身性エリテマトーデスなどのさまざまな自己免疫疾患の治療標的となる可能性を持っており、新しい治療薬や診断マーカーの確立に繋がることが期待されます。
　本研究は独立行政法人　科学技術振興機構（JST）課題達成型基礎研究「高柳オステオネットワークプロジェクト」との共同研究として行われ、２０１３年１２月２２日（米国東部時間）発行の米国科学誌Nature　Medicineにオンライン掲載されます。


４．発表内容：
　［１］研究の背景
　　　関節リウマチ（RA）は、関節の炎症と骨破壊を主症状とし、日本では推定７０−８０万人が発症している最も頻度の高い自己免疫疾患の一つです。疾患の進行は生活の質の低下や死亡率の上昇に繋がることから、RA治療法の確立は社会福祉向上のためにも喫緊の課題です。RAの発症に重要なサイトカイン（注２）である腫瘍壊死因子TNF−αやインターロイキン（IL）−６を阻害する抗体製剤はRAの治療薬として世界で広く使用されていますが、大変高価であるとともに効果が現れない症例も存在します。RAの発症メカニズムは不明な点が多く、このため根本的な治療法もいまだ確立されていません。
　　　T細胞は抗原を認識する能力や免疫反応の司令塔としての機能を持つ細胞であり、免疫応答を抑制する制御性T細胞（注３）と促進するヘルパーT細胞（注４）が存在します。病原体を排除するための適切な免疫応答の促進や、排除されたあとの不要な免疫応答の抑制は、健康を維持するために重要です。健康な状態では制御性T細胞とヘルパーT細胞の働きの均衡がとれていますが、このバランスが破綻するとアレルギーや自己免疫疾患が発症すると考えられています。RAにおいても、遺伝子解析や臨床所見などからT細胞の重要性は明らかにされており、制御性T細胞とヘルパーT細胞のバランスの制御が重要であると考えられています。
　　　近年マウスを用いた実験により、サイトカインIL−１７を産生するTh１７細胞（注５）と呼ばれるヘルパーT細胞が関節炎を含めた自己免疫疾患を引き起こすことが知られており、Th１７細胞を標的とした治療法の開発が期待されています。しかしながら、RAが発症する過程におけるTh１７細胞の分化のメカニズムはよく分かっていませんでした。一方で、制御性T細胞は転写因子Foxp３（注６）を発現することで免疫抑制機能を発揮することが知られています。また、自己反応性の高い細胞としても知られており、そのような細胞が免疫抑制機能を持つことは、自分自身の細胞を攻撃しないという自己寛容を維持するための合理的なシステムであると考えられます。もし自己反応性の高いT細胞が免疫抑制機能を担う因子Foxp３の発現を消失したら、自己免疫疾患を引き起こす細胞へ転換してしまう可能性が考えられますが、この可能性はこれまで証明されていませんでした。

　［２］研究内容
　　　東京大学大学院医学系研究科の高柳広教授、小松紀子客員研究員らの研究グループは、自己免疫疾患を促進するTh１７細胞は制御性T細胞が免疫抑制機能を担う因子Foxp３の発現を消失することで生じるという仮説を立て、RAのモデルであるコラーゲン誘導性関節炎を発症させたマウスを使ってこの検証に取り組みました。
　　　まず、Foxp３を発現するT細胞のうち、細胞表面分子CD２５（注７）の発現の低い細胞をマウスへ移入すると、関節炎の炎症環境下でFoxp３の発現を消失しTh１７細胞（exFoxp３Th１７細胞）に分化転換することを見いだしました。次に、Foxp３発現T細胞の運命を追跡できるようなマウスを作製し、このマウスに関節炎を発症させたところ、Foxp３を発現したT細胞から分化転換したexFoxp３Th１７細胞が炎症関節に多く集積することが分かりました。さらに、DNAメチル化解析（注８）や発現マーカーの解析により、関節炎環境下でFoxp３の発現を失ったT細胞は、もともと制御性T細胞としての性質を持っていたことが示されました。これらの実験結果はRAのような炎症環境下では、免疫を抑制するT細胞がFoxp３の発現を消失し、免疫を促進するT細胞へ転換することを意味します。また、制御性T細胞からexFoxp３Th１７細胞への分化転換は、腫れた関節の炎症滑膜で増殖する滑膜線維芽細胞がサイトカインIL−６を産生することで引き起こされることが分かりました。
　　　これまでTh１７細胞の起源はナイーブT細胞（注９）であると考えられており、ナイーブT細胞から分化したTh１７細胞はRAの骨破壊を担う破骨細胞の分化を誘導することが分かっています。今回新しく同定した、免疫を抑制するT細胞を起源とするTh１７細胞（exFoxp３Th１７細胞）は、これまで知られていたTh１７細胞よりも強力に破骨細胞を誘導することが分かりました。また、トランスクリプトーム解析の結果、exFoxp３Th１７細胞はこれまで知られていたTh１７細胞とは異なる遺伝子の発現パターンを持ち、関節炎の発症に関わる遺伝子群を高く発現していることから、新規の関節炎誘導性のTh１７細胞であることが示唆されました。さらに、自己抗原であるコラーゲンに反応する細胞を含むFoxp３発現T細胞のうち、CD２５の発現が低い細胞をマウスに移入した上で関節炎を誘導すると、Foxp３の発現の消失に伴い関節の炎症と骨破壊が増悪化することが見いだされ、exFoxp３Th１７細胞の生体レベルでの関節炎誘導能が証明されました。以上はマウスを用いた実験結果ですが、症状が進行したRA患者の関節ではFoxp３とIL−１７の両方を発現するT細胞が多く存在することから、RA患者においても制御性T細胞がexFoxp３Th１７細胞へ転換する可能性が示されました。
　　　以上の研究により、関節の炎症と骨破壊を強力に誘導するTh１７細胞（exFoxp３Th１７細胞）が新しく同定され、この細胞が免疫を抑制する細胞から分化転換することやユニークな遺伝子発現パターンを持つことが明らかになりました。

　［３］社会的意義と今後の展望
　　　本研究は、健康状態では自己寛容を維持するT細胞が、炎症環境下において自己免疫疾患を引き起こすT細胞へと分化転換する可能性を示すものであり、自己免疫疾患の新しい発症機構を提唱するものです。本研究グループが新たに発見した関節炎の炎症と骨破壊を引き起こす病原性Th１７細胞（exFoxp３Th１７細胞）は、RAだけでなく多発性硬化症や全身性エリテマトーデスなどさまざまな自己免疫疾患の治療標的となる可能性を持っています。また、exFoxp３Th１７細胞は、とてもユニークな転写因子群や細胞表面分子群を発現しており、新しい分子標的治療に繋がる可能性があります。このためTh１７細胞の病原性を司る分子基盤の解明は、RAをはじめとする自己免疫疾患の新しい治療薬や診断マーカーの確立に貢献するものと期待されます。


５．発表雑誌：
　雑誌名：「Nature　Medicine」（１２月２２日オンライン版）
　論文タイトル：Pathogenic　conversion　of　Foxp３＋T　cells　into　TH１７　cells　in　autoimmune　arthritis
　著者：Noriko　Komatsu，Kazuo　Okamoto，Shinichiro　Sawa，Tomoki　Nakashima，Masatsugu　Oh−hora，Tatsuhiko　Kodama，Sakae　Tanaka，Jeffrey　A．Bluestone　＆　Hiroshi　Takayanagi
　DOI番号：１０．１０３８／nm．３４３２


　※用語解説・添付資料は、添付の関連資料を参照