京大など、抗体遺伝子改編酵素のRNA編集活性証明に成功

抗体遺伝子改編酵素（AID）のRNA編集活性証明に成功　−抗体遺伝子機能強化機構の解明に期待−



　本庶佑　医学研究科客員教授、村松正道　金沢大学教授らの研究グループによる研究成果が、米国科学アカデミー紀要（PNAS）の電子版（米国東海岸標準時１月２１日（月曜日）１５時００分）に掲載されました。


＜背景＞

　AID（＊）は、抗体遺伝子を多様化することによって、私達の体を病原体から守る抗体の機能を増強します。この遺伝子多様化プロセスは、抗体遺伝子座にクラススイッチ組換え（＊）とsomatic　hypermutation（＊）と呼ばれる、２つの遺伝子改編システムによって行われています。クラススイッチ組換えは、もともとIgMの遺伝情報を持っていた抗体遺伝子座をIgGやIgAを産生できる遺伝子座に改編する組換えです。一方somatic　hypermutationは、抗体の抗原結合部位の遺伝子領域に点突然変異を導入し、抗体の抗原認識能力をあげることができます。AIDはクラススイッチ組換えとsomatic　hypermutationを抗体遺伝子座に起こすことで、免疫力を増強し免疫記憶を生み出しているとされますが、AIDがどのようにクラススイッチ組換えとsomatic　hypermutationを抗体遺伝子座に起こすかは、免疫学領域や発ガン研究領域の議論の的となっています。AIDはDNAやRNA上のC（シトシン）をU（ウラシル）に変換する酵素活性が想定されていることから、現在、２つのモデルで説明されています。DNA　deamination（＊）説では、AIDが抗体遺伝子に直接C−to−Uをつくり、この本来DNA上にないはずのUが呼び水になってクラススイッチ組換えとsomatic　hypermutationが起こると考えられています。RNA編集（＊）説は、AIDが未だ同定されていないRNAに作用しクラススイッチ組換えとsomatic　hypermutationを起こすとしています。

　これまで本庶客員教授、村松教授らの研究グループはRNA編集説をもとに、クラススイッチ組換えの研究を展開してきました。AIDがRNA上にC−to−U変換を起こせるかは、これまでで誰も検証しませんでした。今回、B型肝炎ウイルスの実験系を使ってこれを検証しました。


＜概要＞

　B型肝炎ウイルス（HBV）は、ヒトの肝細胞に感染してB型肝炎を起こす病原ウイルスです。ウイルス粒子は、キャップシド（C）タンパクが表面タンパク（S）に包まれた構造を持ち、キャップシド内にDNAゲノム（nucleocapsidという）を持ちます。DNAゲノム上には、４つの遺伝子（C、P、S、X）しかもたない比較的単純な構造を持つsmall　DNA　virusです。肝細胞に感染後、HBVのDNAゲノムは核に運ばれ、ウイルス複製に必要なmRNAとRNAゲノム（pgRNA）を作ります。

　Cタンパク、pgRNA、Pタンパクは、自己集合してnucleocapsid構造を形成します。逆転写酵素とDNA合成酵素の両方をかねたウイルスタンパクPがnucleocapsid内でpgRNAよりウイルスDNAを合成し、nucleocapsidはさらにSに包まれて肝細胞から放出されます。今回の研究では、HBVウイルスの複製を行っている肝細胞株にAIDを発現させました。その結果、AIDはPとpgRNAの複合体に結合しnucleocapsid内に取り込まれることが判明しました。AIDのpgRNA活性をDNAシークエンスによって検討しました。また同じファミリーに属するRNA編集酵素APOBEC−１とDNA　deamination酵素APOBEC３G（＊）も比較検討しました。その結果、APOBEC３GはRNA編集を行いませんでしたが、AIDとAPOBEC１のRNA編集活性は確認できました。これらの結果は、AIDがHBVのRNAにC−to−U変換（RNA編集）を起こせることを示しています。本研究は、AIDのRNA編集説の重要な基礎的知見を提供しました。

　※参考画像は、添付の関連資料を参照


＜今後の展開＞

　クラススイッチ組換えやsomatic　hypermutationは、HBVに感染していなくとも起こる現象であるので、もちろんAIDのHBV　pgRNA編集は、クラススイッチ組換えやsomatic　hypermutationを媒介しません。今後は、Bリンパ球内でAIDの本来のRNA標的の単離が望まれます。

　また、平行して行っている実験結果では、AIDの発現はHBVのウイルス複製を、抗ウイルス因子として知られるAPOBEC３Gと同程度に抑制することを確認しています（未発表）。AID自身の抗HBV活性の可能性を示唆しています。今後、AIDのHBV感染病態への関わり、そのことが、HBVの病態（肝炎、発ガン、薬剤耐性ウイルス株）にあらたな展開を生む可能性があります。


＊用語解説は、添付の関連資料を参照