京大、Hes７遺伝子が分節時計の周期形成に重要な役割を担うことを解明

Hes７遺伝子のイントロン削減による分節時計の加速化



　影山龍一郎　ウイルス研究所教授、播磨有希子　生命科学研究科大学院生らの研究グループは、分節時計が正しい時間を刻むには正しい数のイントロンが必要であることを発見しました。

　この研究成果は「Cell　Reports」２０１２年１２月６日付でオンライン版に掲載されました。


＜研究の 背景＞

　脊椎動物の体は、椎骨、肋骨、体幹の筋肉のような前後軸に従った繰り返し構造が基本になっています。これらは、発生過程に一過性に現れる繰り返し構造である体節から分化することが知られています。体節が形成される時期の胎児の最尾部には、未分化な未分節中胚葉（PSM、presomitic　mesoderm）と呼ばれる組織が存在し、細胞増殖によって後方に伸びていくと同時に、前方が一定時間（マウスでは約２時間）ごとにくびれ切られて（分節）、一定の大きさの繰り返し構造である体節が形成されます（図１）。近年、このような周期性には、いくつかの分子の発現振動（オシレーション）が関わっており、周期的な体節形成過程を制御する分節時計として機能していることが明らかになりました。当研究室では、bHLH型転写因子Hes７が、２時間周期を刻む分節時計の本体であることを明らかにしてきました。しかし、Hes７自身が分節時計のリズムを生み出す中心的なオシレーターなのか、もしくは他のオシレーターによって制御されているかということは分かっていませんでした。また、正常な体節形成には、適切な周期による分節化が必要ですが、リズムの周期を制御するメカニズムも明らかにされていませんでした。


＜研究の内容＞
　Hes７遺伝子から発現したHes７タンパク質は、自身のプロモーター活性を抑制し、新たなHes７タンパク質の発現を阻害します（ネガティブフィードバック）。しかし、Hes７タンパク質はユビキチンープロテアソーム系ですぐに分解されるため、ネガティブフィードバックが解除されて再びHes７の発現が開始します。このように、Hes７は周期的な発現を繰り返しますが、数理モデルのシミュレーションから、オシレーター遺伝子の転写からネガティブフィードバックに至るまでの時間の遅れ、すなわち転写、スプライシング、翻訳、さらにmRNAやタンパクの輸送などによって起こる適度な遅れが安定な発現振動および周期の長さに重要であると予想されました。

　本研究グループは、もしHes７が分節時計の中心的なオシレーターであるならば、Hes７遺伝子の転写にかかる時間の遅れを短縮させることによって、分節時計のリズムを速めることができるのではないかという仮説を立てました。この仮説を検証するため、Hes７遺伝子にある３個のイントロンから２個削減したトランスジェニックマウスを作製しました。その結果、分節時計のリズムが速くなり、頚部から上位胸部の体節数が増加し、さらにこの領域の椎骨数も増加しました。したがって、Hes７遺伝子におけるイントロンの正常な数が分節時計の正常な周期に重要であることが示され、Hes７遺伝子は分節時計の周期形成に中心的な役割を担うことが明らかになりました。


　※図１、２は添付の関連資料を参照


＜書誌情報＞

　論文名：Accelerating　the　Tempo　of　the　Segmentation　Clock　by　Reducing　the　Number　of　Introns　in　the　Hes７　Gene（Hes７遺伝子のイントロン削減による分節時計の加速化）


・京都新聞（１２月７日　３３面）に掲載されました。