大塚製薬、常染色体優性多発性嚢胞腎対象のトルバプタンが臨床第ＩＩＩ相試験で主要評価項目を達成

遺伝性疾患である常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）を対象とした
トルバプタンの臨床第ＩＩＩ相試験で主要評価項目を達成


　・頻度の高い遺伝性の病気である常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）は、腎臓に多数の嚢胞ができ腎臓が大きくなる病気で、進展すると腎機能が次第に低下し、その結果、透析や腎移植などが必要となる深刻な疾患。現在、有効な治療薬は無い
　・トルバプタン（一般名）は、プラセボと比較して、ＡＤＰＫＤ患者さんにおける腎臓の容積の増加率を約５０％抑制
　・試験結果は２０１２年度の米国腎臓学会議にて発表。またニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌オンライン版に掲載。今後、本試験結果を基に世界で承認申請を予定



　大塚製薬株式会社（本社：東京都、代表取締役社長：岩本太郎）は、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ（＊１））を対象としたトルバプタン（一般名（＊２））の臨床第ＩＩＩ相試験の結果が、サンディエゴで開催された米国腎臓学会議の年次総会にて１１月３日（現地時間）に報告され、またニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌のオンライン版（＊３）に掲載されましたのでお知らせします。

　ＡＤＰＫＤは、腎臓に多数の嚢胞ができ腎臓が大きくなる病気で、高血圧や腎臓の痛み等を特徴とし、次第に腎機能が低下し、最終的に腎不全に至る遺伝性の疾患です。ＡＤＰＫＤは遺伝性の疾患のなかでも頻度が高く１，０００〜４，０００人に１人が患っていると推定されています。

　この試験は、世界１５カ国１，４００名以上のＡＤＰＫＤ患者さんを対象に３年間にわたりトルバプタンもしくはプラセボが投与された国際共同試験（ＴＥＭＰＯ　３：４試験（＊４））です。本試験では、ＡＤＰＫＤに対する有効性と安全性、およびＡＤＰＫＤに伴う合併症の評価が行われました。その結果、トルバプタンは、プラセボと比較し腎臓の容積の増加率を約５０％有意に抑制することが示されました。トルバプタンは、選択的にバソプレシンＶ２−受容体を阻害することによって、腎臓の嚢胞の増殖と増大を抑え、疾患の進行を遅らせると考えられています。

　メイヨー・クリニックの腎臓・高血圧内科の教授であるヴィセンテ　Ｅ．トーレス医師は、「ＡＤＰＫＤは、腎不全に至る遺伝性疾患であり、透析の原因疾患として４番目に多いことが知られています。この病気は腎臓で嚢胞が増殖し続け、腎組織を傷つけ、高血圧や激しい腎臓の痛みなどの合併症を引き起こします。今回の試験結果は、トルバプタン投与により嚢胞の増殖を遅らせ、腎機能の低下を遅らせることが明らかとなったばかりではなく、嚢胞の増殖に伴う腎臓の痛みを減らすことも認められました。この結果は、ＡＤＰＫＤを患っている患者さんにとって、腎不全の進行を遅らせ、最終的には透析への移行を防ぐことができる可能性を示す重要なエビデンスです。」と述べています。

　大塚ファーマシューティカルＤ＆Ｃ　Ｉｎｃ．の社長兼ＣＥＯのウイリアムＨ．カーソンは、「今回の試験では、世界での承認申請に値する結果が得られました。トルバプタンは、日本の大塚製薬によって創製された化合物で、承認されればＡＤＰＫＤで苦しむ患者さんにとって世界で初めての治療薬となります。われわれは今後も大塚製薬にしかできない、ものまねをしない研究開発により患者さんへの貢献を目指します。」と述べています。


　＊１：Ａｕｔｏｓｏｍａｌ　Ｄｏｍｉｎａｎｔ　Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ
　＊２：本剤は現在開発中で、販売名は未定です。
　＊３：ｗｗｗ．ＮＥＪＭ．ｏｒｇ
　＊４：Ｔｏｌｖａｐｔａｎ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　Ｓａｆｅｔｙ　ｉｎ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｕｔｏｓｏｍａｌ　Ｄｏｍｉｎａｎｔ　Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｏｕｔｃｏｍｅｓ


＜試験デザインと結果＞
　ＴＥＭＰＯ　３：４試験は、日本を含めた世界１２９の医療機関で行われた二重盲検プラセボ対照並行群間第ＩＩＩ相試験です。本試験ではトルバプタンのＡＤＰＫＤに対する有効性と安全性が評価されました。合計１，４４５名のＡＤＰＫＤ患者さん（１８−５０歳の男女）が登録され、うち９６１名はトルバプタン群（朝夕１日２回４５ｍｇ／１５ｍｇ、６０ｍｇ／３０ｍｇまたは９０ｍｇ／３０ｍｇ）に、４８４名がプラセボ群に振り分けられ、３年間にわたり服薬を続けました。

　主要評価項目は、プラセボ群に対するトルバプタン群（全ての用量群）の両腎容積の変化率としました。副次評価項目では、ＡＤＰＫＤの進展に伴いみられる高血圧、腎臓痛、アルブミン尿、腎機能悪化のいずれかが発現するまでの時間や、血清クレアチニン値から計算される腎機能の悪化の程度を評価しました。

　主要評価項目である両腎容積の変化率（年率）は、プラセボ群が５．５１％の増加であったのに対し、トルバプタン投与群は２．８０％の増加であり有意な変化率の減少（４９．２％）が認められました（ｐ＜０．０００１）。

　副次評価項目では、ＡＤＰＫＤの進展に伴い高血圧、腎臓痛、アルブミン尿、腎機能の悪化のいずれかが発生する割合は、トルバプタン群でプラセボ群に比べて有意に低下しました（ｈａｚａｒｄ　ｒａｔｉｏ＝０．８７、９５％　ＣＩ：０．７８−０．９７、ｐ＝０．００９５）。これら４つのイベントの中で、トルバプタン群ではプラセボ群と比較して、腎機能の悪化のリスクは６１％（ｈａｚａｒｄ　ｒａｔｉｏ＝０．３９、ＣＩ：０．２６−０．５７、ｐ＜０．００１）、腎臓痛の発現するリスクは３６％抑えられました（ｈａｚａｒｄ　ｒａｔｉｏ＝０．６４、ＣＩ：０．４７−０．８９、ｐ＝０．００７）。更に、腎機能が低下する速度を有意に抑えることが示されました（腎機能の指標として血清クレアチニン値の逆数を用いました。その場合１年当たりに腎機能が低下する速度はプラセボ群で−３．８１（ｍｇ／ｍＬ）−１に対してトルバプタン群で−２．６１（ｍｇ／ｍＬ）−１でした。ｐ＜０．００１）。

　本試験では、試験に参加した患者さんの８０．１％（１，１５７名）が３年間継続して治験薬を服用しました（トルバプタン群７７％、プラセボ群８６．２％）。プラセボ群と比較してトルバプタン群では、水利尿作用による副作用を原因とした服薬中断が多くみられました（１５．４％対５．０％）。頻度の高い副作用（＞１０％以上でかつプラセボに比較し有意に発生するもの）としては喉の渇き（５５．３％対２０．５％）、多尿（３８．３％対１７．２％）、夜尿（２９．１％対１３．０％）、頻尿（２３．２％対５．４％）、多飲症（１０．４％対３．５％）があげられます。一方、プラセボ群で多くみられた副作用には腎臓痛、血尿、尿路感染症があげられます。また、血清ナトリウム値の上昇（４．０％対１．４％）、尿酸値の上昇（６．２％対１．７％）、そして肝機能の指標であるＡＬＴまたはＡＳＴの上昇（４．７％対１．７％）といった臨床検査値の異常がトルバプタン群で多くみられました。


＜ＡＤＰＫＤについて＞
　常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）は、遺伝性あるいは遺伝子の変異により、腎臓に非悪性の嚢胞が多数発生する病態で、１，０００〜４，０００人に１人が患っていると推定されています。左右の腎臓で嚢胞が増殖し増大していくなかで腎機能は徐々に悪化し、５０％近くの患者さんが末期腎疾患あるいは腎不全に陥ると言われています。ＡＤＰＫＤの症状は多くの場合、成人してから発現します。