理化学研究所、初期感染を防御するＩｇＭ抗体の受容体「ＦｃμＲ」の機能を解明

初期感染を防御するＩｇＭ抗体の受容体「ＦｃμＲ」の機能をマウスで解明
−ＦｃμＲは生体防御と自己免疫疾患回避の両方に重要−



◇ポイント◇
　・ＦｃμＲは侵入した病原体に対する最初の抗体産生を誘導する
　・ＦｃμＲは自己の抗原に対する抗体産生を抑制する
　・免疫不全や自己免疫疾患への治療応用に期待



　理化学研究所（野依良治理事長）は、ウイルスや細菌などの異物に対する自然免疫（※１）や初期の感染防御に必須な、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ抗体（※２）の受容体「ＦｃμＲ（エフシーミューレセプター）」の機能を明らかにしました。これは、理研免疫・アレルギー科学総合研究センター（谷口克センター長）免疫多様性研究チームの王継揚チームリーダーと、免疫系構築研究チームの大野博司チームリーダーらとの共同研究グループによる成果です。

　私たちの体は、ウイルスや細菌などの病原体が侵入すると免疫応答が誘導され、病原体を認識する抗体を産生します。中でもＩｇＭ抗体は、病原体が侵入した際に最初に作られる抗体で、感染の初期防御に極めて重要です。抗体は、病原体に直接結合しそれらを不活性化するだけではなく、病原体に結合した抗体がさまざまな免疫細胞表面上の受容体と結合し、病原体の免疫細胞内への取り込みと分解、および免疫細胞の活性調節などを行います。長年ＩｇＭ抗体の受容体はその正体が不明でしたが、２００９年に米国アラバマ大学医学部病理学教室の久場川博三教授らと本研究グループにより、その受容体をコードする遺伝子ＦｃμＲを同定しました。（２００９年１０月２６日プレスリリース）しかし、受容体ＦｃμＲの生体内における機能は不明のままでした。

　研究グループは、遺伝子改変技術によりＦｃμＲ遺伝子を欠損させて受容体ＦｃμＲを産生しないマウスを作製し、野生型マウスと免疫システムの活性について比較しました。その結果、受容体ＦｃμＲは病原体に対する抗体産生を誘導するだけではなく、自己のＤＮＡや核タンパク質などの自己の抗原（※３）に対する抗体産生を抑制していることが判明しました。このことから、ＩｇＭ受容体は正常な免疫システムの維持に必須であり、その機能が異常だと免疫不全並びに自己免疫疾患を誘発することが分かりました。

　今後、受容体ＦｃμＲの活性を人為的に制御して、免疫不全や自己免疫、アレルギー疾患などの治療に役立てたり、ＦｃμＲおよびその下流で働く分子をターゲットとした新たな創薬へ応用したりすることが期待できます。

　本研究成果は、米国の科学雑誌『米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）』に掲載されるに先立ち、オンライン版（９月１７日付け：日本時間９月１８日）に掲載されます。


１．背景
　私たちの体は、体内に侵入したウイルスや細菌などの病原体を排除する免疫システムを持っています。中でも、免疫細胞の一種のＢ細胞（※４）が分泌する抗体は、外からの異物をいち早くキャッチし除去するために必須です。分泌する抗体にはＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥの５種類があり、それぞれ異なった機能を持ちます。中でもＩｇＭ抗体は、病原体が侵入した際に最初に産生され、感染の初期防御に極めて重要な役割を果たします。抗体は病原体やそれが産生する毒素に直接結合し、それらを不活性化したり中和したりすることができます。しかし、抗体は病原体に結合しただけでは十分な免疫力を発揮できません。さまざまな免疫細胞表面上の受容体と結合して、侵入した病原体を免疫細胞内へ取り込んで分解を促進し、病原体の増殖を妨げて感染を防いでいます。一方で、抗体の受容体は、免疫細胞の活性化を制御することも知られています。例えば、Ｂ細胞上のＩｇＧ抗体の受容体「ＦｃγＲ２ｂ」は、Ｂ細胞の過剰活性化を抑え、病原体に対する行き過ぎた免疫応答を抑制することが知られています。

　これまでの研究で、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥ抗体の受容体が生体内で果たす機能は分かっていました。また、ＩｇＡとＩｇＭ抗体の両方に結合できる受容体の存在も明らかになっていました。２００９年に研究グループらは、長年不明だったＩｇＭ抗体に特異的に結合する受容体「ＦｃμＲ」の遺伝子を発見しました。さらに、受容体ＦｃμＲはＢ細胞だけで発現し、免疫制御の中心的役割を果たすＴ細胞やその他の免疫細胞には発現しないことも明らかにしていました。しかし、生体内での詳細な機能については謎のままでした。


２．研究手法と成果
　研究グループは、遺伝子改変技術によりＦｃμＲ遺伝子を欠損させて、受容体ＦｃμＲを産生しないマウス（ＦｃμＲ欠損マウス）を作製し、正常な（野生型）マウスと免疫応答について比較しました。すると、ＦｃμＲ欠損マウスのＢ細胞の分化と成熟に大きな異常はないものの、成熟したＢ細胞は抗原刺激後に死にやすいことが判明しました。また、抗原が侵入すると、野生型マウスではＢ細胞が活性化されて激しく細胞分裂を繰り返し、胚中心と呼ばれる組織構造を形成しました。しかし、ＦｃμＲ欠損マウスでは胚中心の形成が野生型マウスの約４分の１に低下し、生体内でのＢ細胞の活性化と増殖が顕著に阻害されることが分かりました（図１）。その結果、胚中心よりＢ細胞から分化した抗体産生細胞と記憶Ｂ細胞（※４）の数も減少して、抗体産生が２分の１から３分の１に低下し（図２）、ＦｃμＲ欠損マウスが免疫不全の状態にあることが分かりました。以上から、受容体ＦｃμＲは病原体に対する抗体産生の誘導に重要と分かりました。

　興味深いことに、ＦｃμＲ欠損マウスは、正常な抗体産生機能が低下しているにも関わらず加齢とともに、リュウマチの原因となる自己の抗体に対する抗体や、膠原病などの自己免疫疾患で増加する自己のＤＮＡや核タンパク質に対する抗体を産生することが分かりました（図３）。また、自己免疫疾患で糸球体腎炎がしばしば観察されますが、その指標となる尿タンパク質も増加傾向にありました。これらにより、ＦｃμＲ欠損マウスは年をとると、重い自己免疫疾患を発症する可能性が高いことが分かり、受容体ＦｃμＲは自己の抗原に対する抗体産生を抑制していることが判明しました。


３．今後の期待
　今回、ＩｇＭ抗体の受容体ＦｃμＲは、抗原に対する抗体産生に極めて重要であることが分かりました。すでに、ＩｇＧ抗体の受容体であるＦｃγＲ２ｂは、抗原に対する過剰な免疫応答の抑制に必須であることが示されています。従って、ＦｃμＲとＦｃγＲ２ｂは免疫応答をそれぞれ“正”と“負”に制御することが明らかになりました。免疫システムでは、病原体が体内に侵入すると病原体に対する特異性が低いＩｇＭ抗体が最初に産生され、病原体の感染や増殖を第一線で防御します。その後、病原体に対し特異性が高いＩｇＧ抗体を産生し、病原体を完全に撃退します。今回の知見から、免疫応答の初期には、ＩｇＭ抗体が生体防御に働くと同時に受容体ＦｃμＲが免疫応答をさらに促進させ、免疫応答の後期に、ＩｇＧ抗体が病原体を完全に駆逐すると同時に受容体ＦｃγＲ２ｂは、過剰に免疫応答が起きないようにＢ細胞の活性化を抑制する、という巧みな免疫システムが働いていると予想されます。受容体ＦｃμＲは、外来抗原に対しては免疫反応を促進する、いわばアクセルのような働きをする一方、自己の抗原に対しては、抗体産生を抑制する、いわばブレーキのような役割を果たすことが明らかになりました。外来抗原かあるいは自己抗原かによって、アクセルとブレーキを踏み分ける、巧みな制御メカニズムについては、今後の更なる解明が期待されます。ＦｃμＲはＢ細胞の免疫寛容（※５）の成立にも関わっている可能性があります。

　今後、受容体ＦｃμＲのさらなる機能解明により、今まで原因不明だった免疫不全、自己免疫疾患およびアレルギー疾患の解明につながり、受容体ＦｃμＲの活性を人為的に制御すると、免疫疾患の治療への応用が可能になると期待できます。さらに、受容体ＦｃμＲは慢性リンパ性白血病細胞で異常に高く発現しており、そのメカニズムを解析することで白血病発症機構の解明や治療にも寄与すると考えられます。


＜原論文情報＞
　Ｒｉｋａ　Ｏｕｃｈｉｄａ，Ｈｉｒｏｍｉ　Ｍｏｒｉ，Ｋｏｊｉ　Ｈａｓｅ，Ｈｉｒｏｙｕｋｉ　Ｔａｋａｔｓｕ，Ｔｏｍｏｈｉｒｏ　Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔａｋｅｓｈｉ　Ｔｏｋｕｈｉｓａ，Ｈｉｒｏｓｈｉ　Ｏｈｎｏ　＆　Ｊｉ−Ｙａｎｇ　Ｗａｎｇ
　‘Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＩｇＭ　Ｆｃ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ＩｇＭ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，Ｂ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｈｕｍｏｒａｌ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ’ＰＮＡＳ，２０１２，ｄｏｉ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２１０７０６１０９



　＊補足説明　、図は添付の関連資料を参照